罗汉果苷V通过LDHA启动子去甲基化而非可变剪接改善多囊卵巢综合征颗粒细胞糖酵解功能障碍

本研究揭示了罗汉果苷V(MV)通过特异性降低睾酮(TES)诱导的LDHA启动子高甲基化，恢复其mRNA和蛋白表达，从而改善多囊卵巢综合征(PCOS)颗粒细胞糖酵解功能障碍的新机制。研究发现MV不依赖可变剪接(AS)调控，而是通过表观遗传途径直接靶向糖酵解关键酶LDHA，为PCOS代谢紊乱提供了新型天然化合物干预策略。

　　

Highlight

本研究首次阐明罗汉果苷V(Mogroside V, MV)通过表观遗传调控而非可变剪接(alternative splicing, AS)机制改善多囊卵巢综合征(PCOS)代谢紊乱。在睾酮(testosterone, TES)处理的KGN细胞模型中，MV显著逆转了TES诱导的糖酵解异常，这种作用与LDHA启动子区甲基化状态的动态调控密切相关。

MV改善睾酮处理KGN细胞的糖酵解功能

实验显示150?μM TES使KGN细胞活力降低、乳酸产量下降而丙酮酸积累，60?μM MV可逆转这些效应。转录组分析表明，TES虽然上调剪接因子HNRNPH3和SRSF1，但MV修复糖酵解通路关键基因(LDHA, PKM)时不引起异常剪接事件。

讨论

MV主要通过表观遗传重编程发挥治疗作用：

1. 特异性降低TES诱导的LDHA启动子超甲基化

2. 恢复LDHA转录活性和蛋白表达水平

3. 不依赖剪接因子调控网络

   该发现为天然化合物靶向DNA甲基化治疗PCOS代谢障碍提供了直接证据。

Conclusions

本研究确立MV通过LDHA启动子去甲基化这一精确表观遗传机制，独立于可变剪接途径改善PCOS糖酵解功能障碍。MV能同时挽救TES导致的细胞活力下降和乳酸代谢异常，其双重保护效应为开发PCOS代谢调节剂提供了新思路。