MTERF4通过HSDL2调控线粒体功能与APP淀粉样加工在阿尔茨海默病模型中的作用机制

为解决阿尔茨海默病（AD）中线粒体功能障碍与淀粉样前体蛋白（APP）异常加工的关键问题，重庆医科大学大学城医院医学研究中心的研究团队通过抑制MTERF4表达，揭示了其通过HSDL2介导的凋亡与自噬通路，显著降低Aβ42生成并改善线粒体功能。该研究为AD的靶向治疗提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括线粒体功能紊乱和淀粉样前体蛋白（APP）的异常剪切。尽管已知线粒体转录因子MTERF4与帕金森病相关，但其在AD中的作用机制仍不明确。更棘手的是，目前针对Aβ沉积的疗法效果有限，亟需探索调控线粒体-APP轴的新靶点。

重庆医科大学大学城医院医学科学研究中心的研究团队在《Journal of Psychosomatic Research》发表的研究中，利用HEK293-APPswe细胞模型（稳定表达瑞典突变APP的细胞系），通过shRNA介导的MTERF4基因敲除（KD），结合RNA测序、流式细胞术和Western blot等技术，系统解析了MTERF4-HSDL2通路在AD中的调控作用。

关键技术方法

研究采用shRNA构建MTERF4-KD质粒转染细胞，通过qRT-PCR和Western blot验证敲除效率；采用TMRE荧光探针检测线粒体膜电位（MMP），ATP试剂盒量化能量代谢；RNA测序筛选差异基因（DEGs），并通过GO分析富集通路；流式细胞术检测细胞周期与凋亡，ELISA定量Aβ42分泌水平。

研究结果

1. MTERF4对线粒体功能的关键调控：KD导致mtDNA拷贝数下降35%、ATP产量减少42%（p<0.01），MMP显著降低，证实其维持线粒体稳态的作用。

2. HSDL2的核心枢纽作用：RNA-seq发现187个差异基因中，HSDL2表达上调49%（p<0.05），Western blot验证其蛋白水平增加40%，提示其作为下游效应分子的地位。

3. 凋亡与自噬的协同调控：KD使Bcl-2/Bax比值提升2.1倍（p<0.001），Caspase-3活性降低；同时LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比率上升而P62下降，表明自噬流增强。

4. APP加工的显著抑制：KD组Aβ42分泌量减少28%（p<0.05），ADAM10蛋白下降32%，C99片段减少19%，证实其抑制淀粉样通路的效果。

结论与意义

该研究首次阐明MTERF4通过上调HSDL2表达，形成"线粒体功能障碍-自噬激活-APP加工抑制"的级联反应网络。特别值得注意的是，MTERF4对ADAM10的双向调控（过表达与敲除均抑制）暗示其可能存在反馈调节机制。这些发现不仅为AD的发病机制提供了新视角，更提示靶向MTERF4-HSDL2轴可能成为同时改善线粒体功能和减少Aβ沉积的联合治疗策略。未来研究需在动物模型中验证该通路的神经保护作用，并探索小分子调节剂的开发潜力。