PRMT1介导的UBE2m甲基化通过抑制脂肪酸代谢促进草酸钙晶体诱导的肾损伤

为解决草酸钙(CaOx)晶体沉积导致的肾损伤和代谢紊乱问题，武汉大学人民医院的研究团队开展了关于PRMT1介导的UBE2m甲基化调控脂肪酸代谢的机制研究。研究发现PRMT1通过甲基化UBE2m的R169位点，增强NEDD4的neddylation修饰，进而促进PPARγ泛素化降解，最终抑制脂肪酸代谢并加剧肾损伤。该研究为肾结石相关肾损伤提供了新的治疗靶点。

　　

肾结石是全球范围内的高发泌尿系统疾病，其中草酸钙(CaOx)晶体沉积是最常见的类型。这种晶体不仅会引发氧化应激和炎症反应，还会导致肾小管上皮细胞死亡，形成"结石-损伤-再结石"的恶性循环。尽管手术碎石等治疗方法不断进步，但肾结石的复发率仍居高不下，五年内复发率高达50%。这一临床困境的核心在于，目前对CaOx晶体导致肾损伤的分子机制认识不足，特别是代谢重编程在这一过程中的作用尚未明确。

武汉大学人民医院的研究团队发现，蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)在CaOx晶体诱导的肾损伤中扮演关键角色。通过构建肾小管上皮细胞特异性PRMT1敲除和过表达小鼠模型，结合单细胞RNA测序、代谢组学、蛋白质组学等多组学分析，研究人员揭示了PRMT1通过精氨酸甲基化调控UBE2m功能的全新机制。

研究采用了多种关键技术方法：通过单细胞RNA测序分析患者肾脏样本的细胞异质性；利用TEC特异性PRMT1基因修饰小鼠建立CaOx晶体肾损伤模型；采用免疫共沉淀结合质谱技术鉴定PRMT1相互作用蛋白；通过位点特异性抗体和体外甲基化实验验证UBE2m的R169甲基化；使用线粒体压力测试评估脂肪酸氧化功能。

研究结果部分：

PRMT1在CaOx晶体诱导的肾损伤中上调并调控脂肪酸代谢

单细胞测序显示PRMT1在肾小管上皮细胞(TECs)中显著上调。代谢组学分析发现脂质代谢异常是CaOx晶体肾损伤的显著特征。PRMT1敲除可恢复脂肪酸氧化关键酶CPT1α和ACOX1的表达，改善线粒体功能。

PRMT1与UBE2m相互作用并甲基化其R169位点

质谱分析鉴定出UBE2m是PRMT1的关键作用靶点。分子对接和免疫共沉淀证实两者直接相互作用。通过位点特异性抗体和突变实验，证实PRMT1特异性甲基化UBE2m的R169位点。

甲基化的UBE2m通过neddylation修饰稳定NEDD4蛋白

研究发现甲基化的UBE2m增强NEDD4的neddylation修饰，使用neddylation抑制剂MLN4924处理可逆转这一效应。neddylation修饰提高了NEDD4的稳定性，促进其E3泛素连接酶活性。

PRMT1/UBE2m/NEDD4轴促进PPARγ泛素化降解

NEDD4通过泛素-蛋白酶体途径促进PPARγ降解，抑制下游脂肪酸代谢相关基因表达。临床样本分析显示PRMT1和甲基化UBE2m水平与肾功能损伤指标呈正相关。

这项研究首次阐明了PRMT1通过甲基化UBE2m调控NEDD4介导的PPARγ降解，进而影响脂肪酸代谢的全新信号轴。不仅为理解CaOx晶体肾损伤的分子机制提供了新视角，更为开发针对PRMT1/UBE2m/NEDD4/PPARγ信号通路的靶向治疗策略奠定了理论基础。研究发现的甲基化-泛素化-代谢调控网络可能也适用于其他代谢性疾病，具有广泛的潜在应用价值。