亚洲原发性骨髓增生异常肿瘤的临床基因组预后模型构建与验证

本研究针对亚洲原发性骨髓增生异常肿瘤(MDS)患者缺乏个性化预后模型的现状，通过整合1225例患者的临床病理特征、细胞遗传学改变和基因突变数据，开发了亚洲预后评分系统(APSS)。该模型首次揭示了GNAS、PTPN11等基因突变及i(17q)、trisomy 19等染色体异常在亚洲人群中的独特预后价值，其预测效能(C-index: OS 0.73/LFS 0.72/TTP-sAML 0.75)显著优于国际预后评分系统(IPSS-M)。这项发表于《Blood Cancer Journal》的研究为亚洲MDS患者的精准分层治疗提供了重要工具。

　　

骨髓增生异常肿瘤(MDS)是一组高度异质性的造血干细胞疾病，其临床预后评估长期依赖基于西方人群开发的国际预后评分系统(IPSS-R)。然而，亚洲患者表现出独特的分子特征——SF3B1突变率更低而ASXL1、RUNX1突变更常见，且超过40%患者初诊即为高危型，这使得现有模型的预测效能大打折扣。更棘手的是，在包含2957例患者的IPSS-M国际队列中，亚洲患者仅占3.4%，这种代表性不足严重制约了临床决策的精准性。

香港大学的研究团队领衔亚洲骨髓工作组(AMWG)，开展了这项迄今最大规模的亚洲MDS基因组研究。通过对1225例原发性MDS患者进行54基因panel的二代测序(NGS)和细胞遗传学分析，研究人员发现了一系列西方模型中未报告的预后标志物：GNAS突变与总生存期(OS)恶化显著相关(HR=1.50)，i(17q)会使白血病转化风险飙升7.3倍，而trisomy 19更是将无白血病生存期(LFS)缩短达3倍。这些发现颠覆了传统认知——例如在西方被视为良性标志的del(5q)，在亚洲患者中却与不良预后显著相关。

研究采用Mutect2和VarScan2双流程进行变异检测，通过SnpEff和ANNOVAR进行功能注释，并严格遵循ACMG/AMP标准过滤良性变异。1225例患者队列来自香港大学、新加坡国立大学和台湾大学医院三个医疗中心，其中96%患者检出至少1个基因突变，86%存在≥2个突变。

关键发现包括：

1. 分子特征差异：亚洲患者TP53突变VAF≥0.2、ASXL1移码突变等高危特征富集，且SF3B1突变未显示保护作用
2. 新型预后标志：首次报道GNAS激活突变与三系预后终点均相关，i(17q)对白血病转化(TTP-sAML)的预测价值超过TP53
3. 模型验证：APSS将患者分为6个风险层级，极高危组中位OS仅0.56年，而极低危组未达NR(HR=17.4)
4. 治疗指导价值：在移植亚组中，APSS仍能预测生存差异(C-index 0.61)，但需注意中危区间存在重叠

这项研究的意义不仅在于建立了首个针对亚洲MDS的预后模型，更揭示了种群差异对疾病分子机制的影响。例如GNAS作为cAMP信号通路的关键调控因子，其突变可能导致亚洲患者对现有治疗反应差异。APSS网络计算器(https://medicine-intranet.hku.hk/mds/index_v3.html)的开放使用，将使临床医生能快速获取个体化预后评估。

值得注意的是，在移植后患者中，APSS的预测精度有所下降，这提示治疗干预可能改变部分分子标志的预后权重。未来需要扩大验证队列，特别是探索HMA治疗时代下突变等位基因频率(VAF)的动态变化对模型的影响。该研究为实现亚洲MDS的精准医疗迈出关键一步，也为其他存在种族差异的血液肿瘤预后模型构建提供了范式。