FABP4通过PI3K/AKT/mTOR通路调控巨噬细胞极化与脂质沉积在矽肺病中的关键作用

为解决矽肺病中巨噬细胞极化异常和脂质代谢紊乱的机制问题，华北理工大学公共卫生学院团队开展了FABP4调控巨噬细胞极化与脂质沉积的研究。研究发现，矽肺患者及SiO2刺激模型中FABP4表达上调，通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进M1型巨噬细胞极化及胆固醇沉积，抑制FABP4可显著改善上述病理过程。该研究为矽肺病的靶向治疗提供了新思路。

　　

矽肺病是一种因长期吸入二氧化硅（SiO₂）颗粒导致的致命性肺纤维化疾病，目前尚无有效治疗方法。巨噬细胞作为肺部第一道防线，其引发的炎症反应和脂质代谢紊乱是矽肺病的关键病理机制。然而，巨噬细胞极化与脂质沉积的具体调控机制尚不明确，尤其是细胞内特异性脂质转运蛋白FABP4的作用亟待探索。

华北理工大学公共卫生学院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究中，首次揭示了矽肺病患者及动物模型中存在的脂质代谢紊乱和炎症水平升高现象。通过临床样本分析、小鼠模型和RAW264.7细胞实验，研究人员发现FABP4通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，驱动SiO₂诱导的巨噬细胞M1极化及细胞内胆固醇成分（TC、FC、TG）积累，从而促进矽肺病进展。

研究采用的主要技术包括：临床队列分析（39例矽肺患者和健康对照）、小鼠SiO₂暴露模型构建、Western blot检测蛋白表达、免疫荧光染色观察巨噬细胞极化标记物（iNOS/ARG-1）、油红O染色评估脂滴沉积，以及特异性抑制剂（BMS309403和LY294002）干预实验。

3.1 矽肺患者存在脂质代谢紊乱
研究发现，矽肺患者血浆中TC、TG、LDL-C水平显著升高，HDL-C降低，肺泡巨噬细胞内出现明显脂滴沉积（油红O染色阳性），且CD36表达随病情进展递增。

3.2 炎症反应增强
矽肺患者血浆和肺泡巨噬细胞中炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）表达升高，其中II期患者达到峰值，提示炎症反应与疾病分期相关。

3.5 巨噬细胞极化参与矽肺发病
小鼠模型中，SiO₂暴露7天后肺组织出现M1（iNOS⁺）和M2（ARG-1⁺）巨噬细胞同步增加，体外实验证实SiO₂主要诱导RAW264.7细胞向M1表型转化。

3.7 FABP4的关键调控作用
FABP4在矽肺模型中的表达显著上调，抑制FABP4可减少M1极化标记物iNOS表达，并降低细胞内TC、FC、TG水平。机制上，FABP4通过激活PI3K/AKT/mTOR通路发挥作用——使用PI3K抑制剂LY294002能模拟FABP4抑制效果，阻断SiO₂诱导的巨噬细胞极化和脂质沉积。

这项研究首次阐明FABP4-PI3K/AKT/mTOR轴在矽肺病中的核心作用：SiO₂通过上调FABP4表达，激活下游信号通路，促使巨噬细胞向促炎性M1表型转化并蓄积脂质，最终推动肺纤维化进程。该发现不仅揭示了矽肺病的新机制，更为开发以FABP4为靶点的治疗策略（如小分子抑制剂BMS309403）提供了理论依据。尽管研究存在样本来源单一等局限，但其对理解职业性肺病的分子机制具有重要启示，未来或可拓展至其他纤维化疾病的干预研究。