SERPINH1通过COL7A1介导的Wnt/β-catenin信号通路促进喉鳞状细胞癌恶性进展的机制研究

本研究针对喉鳞状细胞癌(LSCC)预后差、治疗靶点缺乏的临床难题，揭示了SERPINH1通过结合COL7A1激活Wnt/β-catenin信号通路驱动肿瘤恶性进展的分子机制。研究人员通过多组学分析、功能实验和动物模型证实，靶向SERPINH1-COL7A1轴可显著抑制LSCC增殖和转移，为临床治疗提供新策略。

　　

喉鳞状细胞癌(LSCC)作为头颈部高发恶性肿瘤，五年生存率长期停滞在60%左右，晚期患者生存率更低于44%。尽管手术联合放化疗等综合治疗手段不断改进，但局部复发和转移仍是临床面临的重大挑战。传统治疗方案的瓶颈呼唤对LSCC分子机制的深入解析，而胶原代谢相关分子在肿瘤微环境重塑中的作用近年来备受关注。

吉林大学第二医院耳鼻咽喉科的研究团队发现，丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINH1（又称HSP47）在多种癌症中异常高表达，但其在LSCC中的功能机制尚属空白。通过整合TCGA、GEO等多队列生物信息学分析，研究人员首次证实SERPINH1是LSCC独立的预后标志物，其过表达与患者不良预后显著相关。这项发表于《Cellular Signalling》的研究创新性揭示了SERPINH1通过稳定COL7A1蛋白激活Wnt/β-catenin通路的分子机制，为LSCC靶向治疗提供了新思路。

研究采用多组学联用策略：基于TCGA和GEO数据库的生存分析筛选预后基因；免疫组化(IHC)和免疫荧光验证临床样本表达；CCK-8、EdU、Transwell等实验评估细胞功能；转录组测序解析下游通路；免疫共沉淀(Co-IP)联合质谱(LC-MS)鉴定互作蛋白；裸鼠移植瘤模型验证体内效果；Wnt激动剂SKL2001进行通路挽救实验。

研究结果揭示：

1. 在LSCC队列中，SERPINH1高表达与患者不良预后显著相关
   多中心数据分析显示，SERPINH1在四个独立LSCC队列中均具有预后预测价值。临床样本检测证实其蛋白在癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且与HPV阴性状态相关。单细胞测序表明SERPINH1主要富集于恶性上皮细胞。

2. SERPINH1在LSCC组织中表达显著高于癌旁组织
   通过20对临床样本的IHC和免疫荧光检测，发现SERPINH1主要定位于细胞质，其表达水平与增殖标志物Ki67呈正相关。

3. SERPINH1表达水平可能影响LSCC细胞的恶性生物学行为
   药理抑制实验显示，SERPINH1抑制剂Col003可剂量依赖性抑制LSCC细胞增殖、迁移和侵袭，诱导S期阻滞。基因敲低实验进一步证实，shRNA沉默SERPINH1能显著减弱恶性表型，而过表达则增强细胞运动能力。

4. SERPINH1可能通过调控Wnt/β-catenin信号通路影响LSCC细胞功能
   转录组分析发现Wnt/β-catenin通路在敲低组显著下调。Western blot显示SERPINH1缺失导致β-catenin磷酸化增加、核转位减少，下游c-Myc和CCND1表达降低。Wnt激动剂SKL2001可部分逆转表型抑制。

5. SERPINH1可能通过与COL7A1结合调控经典Wnt/β-catenin信号通路
   质谱鉴定COL7A1为SERPINH1关键互作蛋白。机制研究表明，SERPINH1通过稳定COL7A1增强LRP6/GSK-3β磷酸化，抑制β-catenin降解复合体活性，从而促进其核转位激活靶基因。COL7A1敲低可重现SERPINH1缺失的表型，并逆转EMT进程。

这项研究首次系统阐明了SERPINH1-COL7A1-Wnt/β-catenin轴在LSCC中的调控机制，突破性地将胶原代谢调控与经典致癌通路联系起来。临床意义在于：SERPINH1可作为LSCC预后预测的新型分子标志物；SERPINH1-COL7A1相互作用界面为药物设计提供精确靶点；靶向该通路的小分子抑制剂或能克服现有治疗方案的局限性。研究局限性包括缺乏大样本临床验证和基因敲除模型，未来需要深入解析COL7A1调控Wnt信号的具体结构域及其翻译后修饰机制。这些发现不仅丰富了LSCC的分子病理理论，也为开发联合靶向治疗方案奠定了科学基础。