ALDH2-PKCδ-SHMT2轴调控白血病干细胞代谢可塑性促进自我更新及化疗逃逸的机制研究

本研究揭示了ALDH2-PKCδ-SHMT2代谢轴在急性髓系白血病(AML)干细胞(LSCs)化疗抵抗中的关键作用。团队发现ALDH2通过调控PKCδ和SHMT2维持LSCs线粒体稳态，促进代谢重编程；并筛选出靶向该通路的天然化合物rhoifolin，可协同常规化疗药物特异性清除LSCs，为AML靶向治疗提供新策略。

　　

Highlight
ALDH2通过激活PKCδ-SHMT2通路维持白血病干细胞(LSCs)线粒体代谢稳态
靶向抑制ALDH2-PKCδ结合可显著增强LSCs化疗敏感性
天然化合物rhoifolin能选择性清除骨髓微环境中的LSCs
该代谢轴为消除AML微小残留病提供新治疗靶点

患者样本
从贵州医科大学附属医院血液科获取40例初诊/复发/缓解期AML患者骨髓样本及20例健康供体造血干细胞(HSCs)。使用流式细胞仪(FACSMelody, BD)分选CD34⁺CD38^-细胞群，纯度≥90%的样本用于后续实验。骨髓间充质干细胞培养采用α-MEM完全培养基。

ALDH2高表达决定LSCs化疗适应性
生物信息学分析显示ALDH2在AML各亚型广泛表达。通过建立原代CD34⁺CD38^- LSCs及LSC样细胞系模型，发现线粒体ALDH2通过PKCδ促进氧化磷酸化(OXPHOS)和线粒体自噬。机制研究表明，ALDH2-PKCδ轴通过上调SHMT2介导一碳代谢，维持LSCs低活性氧(ROS)状态和化疗抵抗特性。

讨论
靶向ALDH2-PKCδ-SHMT2代谢轴可破坏LSCs能量稳态，其中天然黄酮化合物rhoifolin能特异性阻断ALDH2-PKCδ相互作用，与阿糖胞苷(Ara-C)联用可协同清除休眠期LSCs，且对正常细胞无毒性。该发现为克服AML复发耐药提供了创新性代谢干预策略。