铜基金属有机框架纳米颗粒通过协同铜死亡与双硫死亡机制增强癌症治疗的多维策略

本文推荐：研究者创新性开发了GSH响应的铜基MOFs纳米颗粒(CuSS@876-PEG)，通过消耗谷胱甘肽(GSH)释放铜离子和GLUT1抑制剂BAY-876，同步触发铜死亡(cuproptosis)和双硫死亡(disulfidptosis)。该策略巧妙利用SLC7A11过表达癌细胞的代谢弱点，通过抑制葡萄糖转运(GLUT1)耗竭NADPH，增强铜死亡敏感性的同时诱导肌动蛋白骨架异常，实现双重杀伤。研究还证实该纳米系统可激活免疫原性细胞死亡(ICD)，促进CD8+ T细胞浸润，为肿瘤联合治疗提供新范式。

　　

亮点
我们开发的新型铜基金属有机框架(CuSS@876-PEG)展现出三大突破性特征：(1) 智能响应肿瘤微环境高浓度谷胱甘肽(GSH)，精准释放铜离子和BAY-876；(2) 通过代谢重编程实现铜死亡与双硫死亡的协同效应；(3) 重塑免疫抑制微环境，激活系统性抗肿瘤免疫。

CuSS@876-PEG的合成与表征
受前期工作启发，我们设计出以二硫二甘醇酸为配体的铜基MOFs。透射电镜显示其呈现规整的立方体结构，粒径约120nm。X射线衍射证实了晶体结构的成功构建，而X射线光电子能谱验证了Cu²⁺和二硫键的存在。体外实验证明，在10mM GSH条件下，纳米颗粒6小时内可释放92%的铜离子和85%的BAY-876。

结论
本研究构建的多功能纳米复合物CuSS@876-PEG开创性地整合了铜死亡与双硫死亡机制。当纳米颗粒被肿瘤细胞内化后，其骨架中的二硫键被GSH裂解，不仅消耗细胞内的"抗氧化盾牌"GSH，还释放出铜离子和BAY-876。铜离子直接诱发铜死亡，而癌细胞为抵抗该过程会上调SLC7A11——这把"双刃剑"恰恰为后续诱导双硫死亡创造了条件。BAY-876通过抑制GLUT1阻断葡萄糖摄取，导致NADPH耗竭和异常二硫键堆积，最终引发肌动蛋白网络崩溃。这种"代谢围剿"策略同时激活了免疫原性细胞死亡，为开发新型联合疗法提供了理论依据。