电荷反转纳米组装体通过清除游离DNA和重编程微环境治疗类风湿性关节炎

本文推荐一种新型电荷反转纳米颗粒4-OI@PPTP/PLM，通过pH/ROS双重响应机制实现游离DNA(cfDNA)高效清除和线粒体靶向递送4-辛基衣康酸(4-OI)。该纳米系统在炎症微环境中发生电荷反转并增强正电性，显著提升cfDNA捕获效率；同时通过静电作用靶向线粒体释放4-OI，抑制巨噬细胞(M1型)介导的炎症反应，在胶原诱导性关节炎模型中有效缓解滑膜增生和骨侵蚀。

　　

Highlight
本研究开发了具有电荷反转和ROS响应特性的纳米颗粒4-OI@PPTP/PLM，通过pH/ROS触发的药物释放、线粒体靶向和cfDNA清除功能，以增强的疗效和安全性治疗类风湿性关节炎。通过硫缩酮键连接PEG屏蔽阳离子电荷，并在PPTP核心吸附pH/ROS响应性脂质膜(PLM)，该纳米颗粒在循环中保持隐形特性，同时在炎症部位特异性暴露正电荷。

Materials
PCL-PDMA-SH、Mal-TK-PEG和PCL-PEG购自西安瑞禧生物科技有限公司。mPEG-PLL-DMA共聚物由本课题组合成。LPS购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。Cy5-CpG和CpG获自生工生物工程(上海)股份有限公司。TNF-α、IL-1β和IL-6酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自美国Proteintech集团。细胞计数试剂盒-8(CCK-8)、2',7'-二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)和线粒体膜电位检测试剂(JC-1)购自碧云天生物技术研究所。

Synthesis and physicochemical properties of 4-OI@PPTP/PLM self-assembled nanoparticles
首先成功合成了4-OI，并通过¹H NMR谱和质谱确认其结构。随后构建了ROS响应性可裂解嵌段共聚物PPTP，并描述了其合成过程。PPTP的化学结构通过¹H NMR谱表征。基于我们先前的研究，合成了pH响应性亲水三嵌段共聚物PLM。作为非pH响应性对照，通过用琥珀酸酐(SA)替代DMA制备了PLS。

Conclusion
我们开发了一种电荷反转和ROS响应性纳米颗粒4-OI@PPTP/PLM，它结合了pH/ROS触发的药物释放、线粒体靶向和cfDNA清除功能，以增强的疗效和安全性治疗类风湿性关节炎。通过硫缩酮键连接PEG屏蔽阳离子电荷，并在PPTP核心吸附pH/ROS响应性脂质膜(PLM)，该纳米颗粒在循环中保持隐形特性，同时在炎症部位特异性暴露正电荷。