KRAS G12V与新型TIG3肽复合物的结构解析及其在胰腺癌靶向治疗中的潜力

本研究针对胰腺癌中高发的KRAS G12V突变，开发了源自II型肿瘤抑制蛋白TIG3的新型肽段。通过X射线晶体学解析发现，该肽能结合KRAS G12V的Switch II结构域并诱导构象变化，显著抑制携带KRAS G12V突变的癌细胞活力。研究为克服KRAS"不可成药性"提供了新策略，对胰腺导管腺癌(PDAC)靶向治疗具有重要启示。

　　

【亮点】
• 新型TIG3肽段展现出对KRAS G12V的中等亲和力结合
• X射线晶体学首次揭示肽段结合于Switch II结构域邻近区域
• 结构分析显示肽段诱导KRAS构象变化影响其活性
• 显著降低KRAS G12V突变癌细胞的存活率

【结构特征】
TIG3蛋白分子量为18 kDa，由164个氨基酸构成（图1A），包含N端结构域（1-125位残基）和C端疏水结构域（126-164位残基）。N端结构域具有亲水性，含有NCEHFV和LRYG等保守基序，对酶活性至关重要；而C端疏水结构域作为膜锚定区调控TIG3功能。

【讨论】
胰腺导管腺癌(PDAC)作为致死率极高的恶性肿瘤，其治疗面临KRAS靶向难题——该蛋白因球形结构和缺乏结合口袋被视为"不可成药"。虽然KRAS G12C抑制剂如sotorasib在肺癌中展现抗癌潜力，但对PDAC疗效有限（该突变仅占32.5%）。本研究通过靶向更常见的G12V突变，为PDAC治疗提供了新思路。

【结论】
本研究成功开发出能特异性靶向KRAS G12V的新型TIG3肽段，通过结构生物学手段阐明其作用机制，证实其可有效抑制癌细胞增殖。该发现不仅为KRAS靶向治疗开辟了新途径，也为胰腺癌治疗药物的研发提供了重要结构依据。