基于代谢组学与机器学习的心力衰竭异质性研究：HFpEF与HFrEF血清生物标志物探索

本研究针对射血分数保留型心衰(HFpEF)诊断难题，通过LC-MS/MS非靶向代谢组学结合随机森林算法，系统分析了健康人群、高血压合并糖尿病患者、HFpEF及HFrEF四组人群的3924种血清代谢物。研究发现DG(13:0/20:3(8Z,11Z,14Z)/0:0)、戊二酰肉碱等5种特征代谢物可有效区分HFpEF，联合NT-proBNP可提升诊断特异性，为HFpEF的早期诊断和精准治疗提供了新思路。

　　

心力衰竭已成为全球公共卫生挑战，其中射血分数保留型心衰(HFpEF)占比超过50%，但其诊断和治疗始终面临重大困境。与射血分数降低型心衰(HFrEF)不同，HFpEF患者左心室射血分数(LVEF)正常却仍出现典型心衰症状，这种"矛盾现象"使得临床诊断如同雾里看花。更棘手的是，HFpEF常与高血压、糖尿病等代谢综合征共病，病理机制复杂多变，传统生物标志物NT-proBNP的诊断特异性不足，亟需发现更具鉴别力的分子标志物。

上海中医药大学附属曙光医院国家中医心血管病临床医学研究中心分中心的研究团队独辟蹊径，将代谢组学与人工智能技术深度融合。研究人员采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术对健康人群、高血压合并糖尿病患者、HFpEF和HFrEF四组人群进行系统分析，结合随机森林算法挖掘关键代谢特征，相关成果发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》。这项研究不仅揭示了两种心衰亚型的代谢异质性，更开创性地构建了基于多代谢物的诊断模型，为破解HFpEF诊断困境提供了全新解决方案。

研究采用四大关键技术：通过LC-MS/MS非靶向代谢组学检测3924种血清代谢物；运用正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)筛选差异代谢物；采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)解析代谢模块与临床表型的关联；最后通过随机森林模型构建诊断预测体系。研究队列包含30名健康对照、31名高血压合并糖尿病患者、89例HFpEF和28例HFrEF患者，所有样本均经严格标准化采集处理。

【3.1 基线临床特征】HFpEF组平均年龄70.12±6岁，与HFrEF组无显著差异，但NT-proBNP水平(933.84±334.27 pg/mL)显著低于HFrEF组(4359.23±1892.31 pg/mL)。超声心动图显示HFpEF组E/e'比值(11.08±1.97)和左房容积指数(41.62±3.28 mL/m²)显著升高，呈现典型舒张功能障碍特征。

【3.2 LC-MS/MS质控】质控样本在PCA分析中紧密聚集，OPLS-DA模型经200次置换验证确认稳定(R²Y=0.97，Q²=-0.21)，共鉴定到19类3924种代谢物，其中Level 1-2高置信度化合物占72.6%。

【3.3 代谢物分类差异】HFpEF与HFrEF比较发现771种差异代谢物，脂质分子占比达38%，其中DG(13:0/20:3(8Z,11Z,14Z)/0:0)在HFpEF组上调2.3倍，而鞘氨醇在HFrEF组升高1.8倍，揭示两者存在显著脂代谢异质性。

【3.4 KEGG通路分析】HFpEF显著富集于鞘脂代谢(校正p=3.2×10^-4)和脂肪酸生物合成通路，HFrEF则与谷氨酸代谢(p=1.8×10^-5)和β-氧化异常相关，证实HFpEF本质是代谢紊乱性疾病，而HFrEF更倾向能量危机综合征。

【3.5 WGCNA分析】棕色模块代谢物与NT-proBNP强相关(r=0.82)，包含关键分子戊二酰肉碱；黑色模块与LVEF负相关(r=-0.78)，富含L-犬尿氨酸等炎症相关代谢物，提示HFrEF存在显著炎症-纤维化网络失调。

【3.6 诊断效能评估】五种代谢物组合诊断HFpEF的AUC达0.92，其中同型L-精氨酸单独AUC为0.871，联合NT-proBNP后特异性提升至89.7%，显著优于传统指标。

这项研究开创性地绘制了HFpEF与HFrEF的代谢图谱，发现DG(13:0/20:3(8Z,11Z,14Z)/0:0)等分子通过激活PKC/MAPK通路促进心肌纤维化，而戊二酰肉碱失衡反映线粒体功能受损。特别值得注意的是，鞘氨醇/S1P信号通路异常可能是HFpEF血管内皮功能障碍的关键环节，这为S1P受体调节剂的临床应用提供了理论依据。与既往研究相比，该工作首次系统证实HFpEF本质是"代谢性心肌病"，其代谢紊乱早于心脏结构改变，这为早期干预提供了宝贵时间窗。

研究也存在一定局限：样本量相对较小，且未动态监测代谢物演变轨迹。未来需要在前瞻性队列中验证这些标志物的预测价值，并深入探究DG调控心肌脂毒性的具体分子机制。尽管如此，这项工作仍具有重要转化意义——通过简单的血液检测即可实现HFpEF精准分型，使"液体活检"指导下的个体化治疗成为可能，为改变当前"一刀切"的治疗模式提供了新范式。