空间转录组学中细胞与组织识别的空间模式增强方法SPECTRUM：从分子到功能社区的深度解析

针对空间转录组(ST)数据分析中细胞类型解卷积精度不足和空间社区检测生物学相关性差的问题，北京大学BIOPIC/ICG团队开发了SPECTRUM算法。该方法整合先验标记基因与非负矩阵分解(NMF)，通过空间模式加权提升细胞类型识别准确性，并结合空间约束检测功能社区。在模拟和真实数据中验证显示，其性能优于现有方法，成功揭示人类肢体发育中细胞通信的空间依赖性。该研究为理解组织空间架构提供了统一分析框架。

　　

在生命科学领域，空间转录组学(ST)技术正掀起一场革命——它让我们首次能在保留空间位置的同时读取整个转录组信息。然而，这场革命面临两大瓶颈：一是现有算法难以准确解析混合spot中的细胞类型组成，二是对组织功能单元"空间社区"的识别常脱离生物学现实。就像试图用模糊的望远镜观察星空，我们看到了星星的分布，却难以分辨星座的真实轮廓。

北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)和基因组学高级创新中心(ICG)的Yucen Wang、Zhuoyu Zhang和Guoqiang Li团队在《NAR Genomics and Bioinformatics》发表的研究，带来了名为SPECTRUM的解决方案。这项研究通过创新的空间模式加权算法，不仅实现了细胞组成的精准解析，更揭示了人类肢体发育中细胞通信的"地理密码"。

技术方法精要
研究采用非负矩阵分解(NMF)整合已知标记基因，通过局部化评分量化基因空间分布特征；构建空间权重矩阵增强细胞类型分配；利用Louvin算法在PCA降维空间进行社区检测；基于CellChatDB和OmniPath数据库筛选配体-受体(LR)对，通过Fisher精确检验评估空间共定位显著性。测试数据涵盖10x Visium、Stereo-seq和DBiT-seq平台，包括模拟数据、小鼠嗅球、大脑皮层、胚胎及人类肢体发育数据集。

突破性结果

细胞类型解卷积的精准导航
在模拟小鼠嗅球数据中，SPECTRUM的均方根误差(RMSE)比STdeconvolve等参考无关方法降低40%，与需要单细胞参考的CARD、RCTD性能相当。当人为去除参考中的放射状胶质细胞（空间局部分布）时，参考依赖方法的RMSE飙升50%，而SPECTRUM保持稳定——这就像在没有地图的情况下，SPECTRUM仍能通过"地标基因"准确定位。

空间社区的功能图谱
在人前额叶皮层(DLPFC)分析中，SPECTRUM以0.89的调整兰德指数(ARI)准确划分皮层层次，远超BayesSpace(0.72)和SpaGCN(0.65)。特别值得注意的是，它将细胞组成相似的L3/L4归为同一社区——这并非失误，而是反映了这两个皮层在抑制性神经元比例和兴奋性神经元亚型上的功能连续性。

发育动态的时空解码
在E11小鼠胚胎中，研究捕捉到神经管细胞与黑色素细胞的共定位模式，并发现Wnt4_Fzd2信号在该区域的显著富集。这种空间特异性通信解释了神经嵴细胞迁移的分子机制——就像发现了两细胞类型间的"密电码"。

疾病微环境的破译
在阿尔茨海默病(AD)小鼠模型分析中，SPECTRUM识别出以C1qa⁺小胶质细胞为核心的免疫社区，其空间聚集性(Ripley's K检验P<0.001)提示这些细胞可能围绕淀粉样斑块形成"防御工事"。

结论与展望
SPECTRUM的创新在于将空间信息转化为加权因子，使算法能"感知"组织的三维逻辑。其统一框架解决了从单细胞解析到系统互作的多尺度问题，特别是在发育生物学中，揭示了细胞通过空间编码实现功能可塑性的新机制。

这项研究的深远意义在于：它为器官再生、肿瘤微环境等研究提供了新的"空间罗盘"。未来，随着单细胞空间技术的普及，SPECTRUM或将成为解读组织"社会结构"的标准语言，帮助我们发现更多隐藏在空间维度中的生命密码。