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这篇综述系统阐述了肿瘤免疫逃逸的复杂机制，包括肿瘤诱导的免疫抑制、免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4）调控、表观遗传修饰及肿瘤微环境（TME）代谢重编程等关键路径，并探讨了双特异性抗体、溶瘤病毒和纳米免疫疗法等突破性治疗策略，为克服免疫治疗耐药性提供了多组学整合的个性化治疗方向。
癌症免疫逃逸的复杂机制
肿瘤通过多重机制逃避免疫监视：
- 免疫抑制性细胞招募：调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）通过分泌IL-10和TGF-β抑制效应T细胞功能。
- 代谢竞争：肿瘤微环境中的乳酸堆积和缺氧状态通过HIF-1α通路抑制NK细胞活性，同时促进M2型巨噬细胞极化。
- 检查点分子上调：PD-L1与PD-1结合诱导T细胞耗竭，而CTLA-4通过竞争性结合CD80/CD86抑制T细胞活化。
关键信号通路的双重角色
- PD-1/PD-L1轴：IFN-γ诱导肿瘤细胞PD-L1表达，形成负反馈循环，临床中抗体阻断可使CD8+T细胞恢复杀伤功能。
- TGF-β/SMAD通路：早期抑癌，晚期促进上皮-间质转化（EMT）和Treg分化，ALKBH5去甲基化酶可逆转其免疫抑制。
- cGAS-STING：胞质DNA感应通路被肿瘤劫持，STING激动剂联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中显示协同效应。
前沿治疗策略突破
- 双特异性抗体：如CD19/CD3双抗blinatumomab使B细胞白血病缓解率达34%，较化疗提升2倍。
- 溶瘤病毒：T-VEC（HSV-1改造病毒）通过释放GM-CSF增强树突细胞抗原提呈，已获批用于黑色素瘤。
- 纳米载体：pH响应型纳米颗粒靶向递送PD-1抑制剂至肿瘤核心，减少全身毒性并逆转TME酸性环境。
挑战与未来方向
肿瘤异质性和抗原丢失导致耐药，解决方案包括：
- 多组学整合：通过单细胞测序解析TME时空异质性
- 表观遗传干预：EZH2抑制剂恢复MHC-I表达
- 联合疗法：CD40激动剂+CTLA-4阻断在三阴性乳腺癌中显著增强T细胞浸润
该领域正从单一靶点治疗转向微环境重塑与个性化疫苗结合的精准免疫治疗新时代。
