靶向ASS1/精氨酸轴：代谢组学与蛋白质组学揭示溃疡性结肠炎治疗新策略

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)复杂病因的治疗难题，通过多中心队列的代谢组学和蛋白质组学分析，发现血清精氨酸(Arginine)水平及其限速酶ASS1在UC患者中显著升高。研究人员通过动物实验证实，抑制ASS1可缓解实验性结肠炎，而精氨酸补充或ASS1过表达会加剧炎症。机制研究表明，ASS1/精氨酸轴通过激活mTOR和iNOS通路导致肠道菌群失调，并首次鉴定出高效结合ASS1的化合物C-01。该研究为UC治疗提供了新的靶点和候选药物，发表于《Nature Communications》。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性炎症性肠病(IBD)，其反复发作和结肠癌风险升高的特点给全球医疗系统带来沉重负担。尽管现有生物制剂和免疫抑制剂取得一定疗效，但仍有约30%患者面临治疗失败或副作用困扰。更棘手的是，UC的发病机制涉及遗传、免疫、微生物和代谢等多因素交织，如同一个复杂的拼图，至今仍有关键碎片缺失。

南京中医药大学附属医院的研究团队另辟蹊径，从代谢紊乱的角度切入这一难题。他们发现，当肠道持续处于"烽火连天"的炎症状态时，细胞内的精氨酸合成工厂——ASS1(精氨琥珀酸合成酶1)会异常活跃，导致精氨酸过度堆积。这些过剩的精氨酸如同"火上浇油"，通过激活mTOR这个细胞代谢总开关，进一步刺激炎症因子风暴。更令人惊讶的是，ASS1的异常激活竟与组蛋白修饰的表观遗传调控有关，这为解释UC的慢性复发特征提供了新视角。

研究人员采用多组学联合作战策略：首先通过LC-MS(液相色谱-质谱联用)技术对258名UC患者和263名健康人进行代谢组学扫描，发现精氨酸水平与疾病严重程度呈正相关；随后利用蛋白质组学在结肠组织中找到"罪魁祸首"ASS1；最后通过AAV(腺相关病毒)介导的基因操作和MDLA抑制剂验证靶点。动物实验显示，抑制ASS1能使结肠炎小鼠的肠黏膜损伤减轻50%以上，而他们从160万化合物中筛选出的C-01，能以18.8nM的超高亲和力结合ASS1，显著改善疾病症状。

多组学数据揭示精氨酸与ASS1在UC患者中升高
通过4个独立队列(总计522例样本)的代谢组学分析，研究人员首次建立UC患者的代谢特征图谱。血清中49种差异代谢物被鉴定，其中精氨酸水平升高最显著(r=0.67)，且与Mayo评分高度相关。蛋白质组学显示UC患者结肠组织中ASS1蛋白表达增加2.3倍，而下游酶ASL无变化，这种选择性上调通过Western blot和IHC得到验证。

外源精氨酸加剧UC小鼠模型临床症状
DSS诱导的结肠炎小鼠补充精氨酸后，体重减轻加剧35%，结肠缩短增加42%。机制研究发现精氨酸通过激活mTOR-STAT3-S6信号轴，使炎症因子IL-6和IL-1β水平升高2-3倍，并改变肠道菌群组成，如丁酸产生菌Clostridium丰度下降60%。

调控精氨酸合成显著影响UC进程
AAV介导的结肠特异性ASS1过表达使疾病活动指数(DAI)升高3倍，而shRNA敲低ASS1则使炎症评分降低55%。分子动力学模拟显示抑制剂MDLA能与ASS1的Tyr87等残基形成氢键，结合能达-31.56 kcal/mol。

表观遗传调控ASS1表达
染色质免疫沉淀(ChIP)揭示IL-6刺激后，ASS1启动子区组蛋白H3乙酰化和H3K4三甲基化增加2倍，而H3K9二甲基化减少70%。转录因子c-Myc被证实通过招募p300/KDM3A复合物激活ASS1转录。

C-01的鉴定与验证
虚拟筛选获得的C-01在SPR实验中显示18.8nM的K_d值，其苯并噻唑结构与ASS1的Arg157形成盐桥。动物实验中，C-01治疗使结肠组织精氨酸水平降低40%，并显著抑制mTOR磷酸化。

这项研究首次系统阐释了ASS1/精氨酸轴在UC中的核心作用：代谢-表观遗传-免疫的恶性循环。精氨酸既是mTOR的直接激活剂，又通过iNOS影响氧化应激，这种"一石二鸟"的特性使其成为理想靶点。C-01的发现突破了现有UC治疗药物的作用框架，为开发"代谢干预型"抗炎药物提供了模板。值得注意的是，研究揭示的精氨酸"双刃剑"效应——低剂量促炎而高剂量保护，提示未来临床转化需精确把握给药窗口。该成果不仅为UC治疗带来新希望，也为其他代谢异常相关炎症疾病的研究提供了范式。