NSUN2介导的RNA m5C甲基化通过稳定HIP1 mRNA驱动多发性骨髓瘤进展的机制研究

本研究揭示了NSUN2介导的RNA m5C甲基化在多发性骨髓瘤(MM)中的关键作用。研究人员通过临床样本分析、体外细胞实验和体内模型，证实NSUN2通过m5C修饰增强HIP1 mRNA稳定性，激活AMPK/MAPK通路促进MM进展。该发现为MM的预后评估和靶向治疗提供了新策略。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来治疗手段不断进步，但患者预后仍不理想。这种疾病的复杂性源于其高度异质性的遗传和表观遗传异常，其中RNA修饰正成为调控肿瘤发生的新兴机制。虽然RNA N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰在MM中的作用已有较多研究，但另一种重要的RNA修饰——5-甲基胞嘧啶(m⁵C)的作用机制尚不清楚。山东大学第二医院血液科的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次系统阐明了m⁵C甲基转移酶NSUN2通过表观遗传调控HIP1 mRNA稳定性驱动MM进展的分子机制，为MM的精准诊疗提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。

研究人员运用了多项关键技术：通过GEO数据库分析临床样本中NSUN2表达与预后的相关性；采用shRNA敲低和过表达技术构建基因修饰细胞模型；利用m⁵C甲基化RNA免疫共沉淀测序(meRIP-seq)筛选靶基因；通过RNA稳定性实验和动物模型验证功能机制。

NSUN2上调增强MM中m⁵C高甲基化
临床数据分析显示，MM患者骨髓中NSUN2表达显著高于健康对照，且高表达与晚期国际分期系统(ISS)分期和不良预后相关。实验证实MM患者存在全局RNA m⁵C高甲基化，而NSUN2敲除可逆转这一现象。

NSUN2促进MM细胞体外和体内肿瘤发生
在RPMI 8226和MM.1S细胞系中，NSUN2敲低显著抑制细胞增殖、减少克隆形成并促进凋亡。动物实验进一步证实，NSUN2敲除可抑制异种移植瘤生长。

NSUN2调控RPMI 8226细胞中m⁵C丰度和基因表达谱
meRIP-seq分析发现NSUN2敲除导致454个差异表达基因和6,661个差异甲基化转录本，富集于AMPK、PI3K-Akt和MAPK等肿瘤相关通路。

NSUN2调控HIP1表达
HIP1被鉴定为NSUN2的关键靶标，其mRNA的m⁵C修饰水平和稳定性均依赖NSUN2。临床样本分析显示HIP1在MM中高表达且与NSUN2呈正相关。

HIP1对NSUN2介导的MM细胞增殖至关重要
HIP1过表达可部分逆转NSUN2敲除导致的增殖抑制和凋亡增加，在体内实验中也能恢复肿瘤生长。机制上，NSUN2/HIP1轴通过抑制AMPK和JNK磷酸化促进肿瘤进展。

这项研究首次揭示了NSUN2/m⁵C-HIP1信号轴在MM中的关键作用。NSUN2通过m⁵C修饰增强HIP1 mRNA稳定性，进而抑制AMPK/MAPK通路活化，最终促进MM细胞增殖并抑制凋亡。该发现不仅拓展了对RNA表观遗传调控在血液肿瘤中作用的认识，还为MM的预后评估提供了新的分子标志物（NSUN2），其调控机制中的多个环节（如NSUN2催化活性、HIP1 mRNA稳定性等）都可能成为未来靶向治疗的突破口。值得注意的是，研究同时发现46个可能与MM相关的m⁵C调控基因，为后续研究提供了重要线索。这些发现为开发针对RNA修饰的MM精准治疗策略奠定了理论基础，具有重要的临床转化价值。