免疫相关生物标志物在过敏性鼻炎诊断中的关键作用：基于多组学与机器学习整合分析

过敏性鼻炎(AR)是全球高发的慢性上气道炎症疾病，现有诊疗手段存在敏感性不足等问题。南京医科大学附属无锡人民医院团队通过整合加权基因共表达网络分析(WGCNA)和5种机器学习算法，鉴定出CST1、CST2、SERPINB4和TOX四个关键诊断标志物，其AUC值最高达0.981，并发现这些基因与静息肥大细胞浸润显著相关，为AR精准诊断提供了新靶点。

　　

过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis, AR)就像鼻子里的"无声暴动"，全球每3人中就有1人深受其害。这种由花粉、尘螨等过敏原引发的慢性炎症，不仅让人喷嚏连连、鼻塞难忍，更可能导致睡眠障碍和认知功能下降。尽管发病率持续攀升，但现有诊断方法如同"雾里看花"，缺乏高敏感度的生物标志物，导致许多患者错过最佳干预时机。更棘手的是，AR发病机制复杂，涉及上皮屏障破坏、Th2免疫反应异常等多重因素，就像拼图缺失了关键板块。

南京医科大学附属无锡人民医院的研究团队决心破解这个难题。他们从基因表达大数据入手，结合前沿生物信息学技术，在《World Allergy Organization Journal》发表了突破性成果。研究人员首先获取了GSE19187和GSE46171两个临床数据集，采用差异表达分析锁定133个关键基因；接着运用WGCNA构建基因共表达网络，发现黑色和紫色模块与AR密切相关；随后创新性地整合LASSO、随机森林等5种机器学习算法，如同多位"AI专家"会诊，最终筛选出4个诊断"金标准"基因；还通过CIBERSORT算法揭示这些基因与静息肥大细胞的特殊关联；最后用屋尘螨刺激的NP69细胞系进行实验验证。

Identification of DEGs
分析GSE19187数据集发现133个差异表达基因(DEGs)，其中87个上调、46个下调，热图显示这些基因在AR患者中呈现特征性表达模式。

WGCNA analysis and hub module selection
设置软阈值功率β=11构建基因网络，鉴定出13个共表达模块，其中黑色模块(r=0.47)和紫色模块(r=0.56)与AR相关性最强，包含1158个候选基因。

KEGG and GO enrichment analyses
81个交叉基因显著富集于ECM-受体相互作用、造血细胞系等通路，分子功能方面主要涉及内肽酶抑制剂活性(如SERPINB4的丝氨酸蛋白酶抑制功能)。

Four feature genes identified by machine-learning
5种算法共同锁定CST1、CST2、SERPINB4和TOX，其中前三个基因在AR组显著上调，TOX则反常下调。外部验证显示这些基因的诊断AUC值保持在0.706-0.754区间。

Immune cell infiltration
静息肥大细胞在AR样本中比例显著升高，而CST1/CST2/SERPINB4在这些细胞中高表达，提示它们可能通过调控肥大细胞功能参与过敏反应。

QPCR validation
屋尘螨刺激的NP69细胞实验证实：CST1表达量升高3.2倍，SERPINB4增加2.8倍，TOX则下降60%，与生物信息学预测完全吻合。

这项研究犹如打开了AR分子机制的"黑匣子"。4个标志物中，CST1和CST2属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族，能调控炎症微环境中的蛋白酶活性；SERPINB4作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，可能通过维持上皮屏障完整性发挥作用；而TOX的异常下调则暗示T细胞发育紊乱参与AR进程。特别值得注意的是，这些基因与肥大细胞的"亲密关系"，为解释AR患者鼻黏膜中组胺等介质释放提供了新视角。

从临床转化角度看，该研究突破传统单一标志物的局限，建立的多基因诊断模型准确率超过90%，且通过独立队列验证了可靠性。未来有望开发成鼻腔刷检快速检测试剂盒，实现AR的早期筛查和分型诊断。更长远来看，针对CST1/SERPINB4通路设计的蛋白酶抑制剂，或将成为新一代靶向药物的突破口。

当然，研究也存在样本量有限、缺乏严重程度分层等不足。下一步需要扩大临床验证规模，并探索这些基因在不同过敏原亚型中的表达差异。但无论如何，这项融合多组学与人工智能的研究，已经为AR精准医疗点亮了明灯。