靶向三阴性乳腺癌凋亡通路和高外显率基因的印度药用植物化合物：一项计算机模拟探索

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏有效靶向治疗的难题，通过计算机辅助药物设计(CADD)筛选了300种印度药用植物来源的植物化学成分，发现Bayogenin对BRCA2(-9.3 kcal/mol)和PALB2(-8.7 kcal/mol)的分子对接亲和力优于FDA批准药物Olaparib。200 ns分子动力学模拟证实其复合物稳定性，为开发多靶点天然药物提供了新思路。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，导致传统内分泌治疗和靶向治疗失效。这种约占乳腺癌病例10-20%的恶性肿瘤，在印度等地区发病率高达27-31%，且具有早期转移、化疗耐药和预后差等临床特征。更棘手的是，TNBC患者常携带BRCA1、BRCA2等高外显率基因突变，这些基因在DNA损伤修复和细胞凋亡中起关键作用，其功能异常会加速肿瘤进展。面对现有PARP抑制剂等靶向药物疗效有限且易产生耐药的现状，开发新型多靶点治疗方案迫在眉睫。

Vellore理工学院的研究团队另辟蹊径，将目光投向传统印度医学宝库。他们在《BMC Molecular and Cell Biology》发表的研究中，系统筛选了IMPPAT 2.0数据库中的300种植物化学成分，通过计算机辅助药物设计技术，发现五环三萜类化合物Bayogenin能特异性靶向TNBC关键通路。这项研究创新性地将高外显率基因调控与凋亡通路激活双重机制相结合，为克服TNBC异质性和耐药性提供了新策略。

研究人员采用多步骤计算生物学方法：首先通过SwissADME和Protox-II工具从300个候选化合物中筛选出83个符合类药五原则的分子；接着使用AutoDock Vina对BRCA1/2、BAX等10个靶点进行分子对接；最后通过GROMACS软件进行200 ns分子动力学模拟验证复合物稳定性。关键创新在于整合MMPBSA结合自由能计算和主成分分析(PCA)等前沿技术，全面评估相互作用机制。

靶向筛选与分子对接
研究团队从IMPPAT 2.0数据库获取的植物化学成分涵盖黄酮类、木脂素等结构类型。经过ADMET预测后，Bayogenin在对接实验中表现突出：与BRCA2的结合能(-9.4 kcal/mol)与Olaparib相当，但在PALB2靶点上(-9.3 kcal/mol)显著优于对照药物(-7.7 kcal/mol)。值得注意的是，Bayogenin与BRCA2的WD40结构域形成三个氢键(Thr973、Asp1125等)，这种独特相互作用模式可能影响PARP蛋白变构调节。

分子动力学验证
200 ns模拟显示，BRCA2-Bayogenin复合物的均方根偏差(RMSD)稳定在0.1466±0.015569 nm，优于对照组的0.1489±0.016892 nm。自由能景观(FEL)分析发现，Bayogenin复合物具有更深的能量势阱，提示构象稳定性增强。结合自由能计算(-31.59±5.47 kcal/mol)进一步证实其结合优势，主要来自范德华力贡献(-30.16±3.21 kcal/mol)。

多靶点协同机制
除DNA修复蛋白外，Bayogenin还能有效结合凋亡调节因子BAX(-7.9 kcal/mol)，通过Tyr91和Thr149等残基形成稳定氢键网络。这种双靶点作用可能协同诱导肿瘤细胞死亡：一方面通过抑制BRCA2-PALB2复合物破坏同源重组修复(HR)，另一方面激活BAX依赖的线粒体凋亡通路。

这项研究首次系统评估了印度传统药用植物成分对抗TNBC关键靶点的潜力。Bayogenin展现的多靶点特性尤为可贵，其同时调控DNA损伤应答和细胞凋亡的能力，可能克服现有单靶点药物的局限性。计算机模拟结果提示，该化合物与PARP抑制剂Olaparib存在差异化的结合模式，这为开发新型联合治疗方案提供了理论依据。特别值得注意的是，研究涉及的植物成分在印度医学体系中有长期使用历史，其安全性特征可能加速临床转化进程。未来研究需在动物模型中验证这些发现，并探索Bayogenin与化疗药物的协同效应，最终为TNBC患者带来更可及的治疗选择。