光响应仿生催化水凝胶通过纳米催化调控破骨细胞命运：一种治疗类风湿性关节炎的新型策略

本研究针对类风湿性关节炎(RA)现有疗法药物控制不足和手术无法修复损伤的难题，开发了一种基于β-环糊精-海藻酸钠交联的多功能水凝胶。通过协同利用姜黄素(CUR)的光动力效应和关节炎治疗活性，结合Cu2O/CaO2复合系统的"ROS生成-供氧-骨修复"联动机制，显著抑制破骨细胞分化并促进铁死亡(ferroptosis)。该光控仿生催化水凝胶在胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型中展现出优异的关节修复效果，为RA精准治疗提供了新思路。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，其核心病理特征是破骨细胞过度活化导致的不可逆骨关节破坏。当前临床治疗面临两大困境：药物控制不足带来的副作用，以及手术干预造成的二次损伤。更棘手的是，传统光动力治疗(PDT)存在活性氧(ROS)调控不精准和缺氧微环境的双重限制，而常用药物如地诺单抗长期使用会增加骨折风险。这些难题呼唤着兼具非侵入性、高效性和靶向性的新型治疗策略。

针对这一挑战，重庆医科大学附属第一医院康复医学科（重庆市卫生健康委员会物理医学与精准康复重点实验室）的研究团队创新性地开发了一种光响应仿生催化水凝胶系统。这项发表于《Materials Chemistry and Physics: Sustainability and Energy》的研究，通过分子工程学设计将姜黄素(CUR)的光敏特性与纳米催化技术相结合，构建出能够精确调控破骨细胞命运的多功能治疗平台。

研究团队主要运用了四项关键技术：β-环糊精包合技术提升姜黄素水溶性，化学还原法合成立方体Cu₂O纳米颗粒，沉淀法制备CaO₂纳米球，以及离子交联法制备海藻酸钠水凝胶载体。体外实验采用RANKL诱导的RAW264.7细胞破骨分化模型，体内评价则基于胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠模型。

【2.1. 光控仿生催化水凝胶的表征】

通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)和X射线衍射(XRD)证实了Cu₂O-CaO₂-CUR-HP-β-CD-SA复合物的成功构建。扫描电镜(SEM)显示立方体Cu₂O(边长200nm)和球形CaO₂(直径500nm)均匀分散于水凝胶网络。差示扫描量热法(DSC)显示姜黄素包合后熔点消失，证明其由结晶态转为无定形态。

【2.2. ROS的调控特性】

紫外-可见吸收光谱在460nm处的特征峰证实了材料的光响应性。以罗丹明B为探针的光催化实验显示，光照13小时后降解率达78%(p<0.001)。流式细胞术检测显示，新型水凝胶组的ROS生成量较第二代光敏剂降低2.3倍(*p<0.01)，证实其精确调控能力。

【2.3. 生物安全性评价】

乳酸脱氢酶(LDH)释放实验和CCK-8检测显示材料无显著细胞毒性。溶血率仅4%，符合医用材料标准。SEM观察发现成骨细胞在水凝胶表面能正常伸展伪足，保持活性形态。

【2.4. 体内抑制破骨细胞生成】

Micro-CT三维重建显示，PDT-Cu₂O-CaO₂-CUR-HP-β-CD-SA治疗组的骨密度(BMD)较对照组提高37%(p<0.001)。抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色显示破骨细胞数量减少62%，显著优于单用姜黄素的PDT组(*p<0.01)。马松染色显示新生骨面积增加2.1倍。

【2.5-2.6 分子机制解析】

Western blot和qPCR证实，该水凝胶通过下调P53表达(降幅55%)、上调system xc^?(增幅80%)和GPX4(增幅120%)，有效抑制破骨细胞铁死亡。免疫荧光显示GPX4在治疗组的表达强度是对照组的2.3倍(*p<0.001)。

这项研究开创性地将光动力治疗、纳米催化和铁死亡调控三者结合，构建了"光触发-氧自供-骨修复"的协同治疗体系。其创新价值体现在三方面：首次利用Cu₂O/CaO₂纳米催化系统实现ROS与氧气的动态平衡；发现GPX4介导的铁死亡是破骨细胞调控的新靶点；开发出可注射型智能水凝胶，为RA的临床精准治疗提供了全新解决方案。尽管在临床对照和体内代谢动力学方面仍需深化研究，但该工作无疑为自身免疫性骨疾病的治疗范式转变提供了重要理论基础和技术支撑。