新型N'-(2-苯乙酰基)吡啶甲酰肼酰胺的合成、表征及抗醛糖还原酶活性研究

本文报道了新型化合物N'-(2-苯乙酰基)吡啶甲酰肼酰胺（1）的金属钠辅助合成方法，通过FTIR、1H NMR和单晶X射线衍射（SCXRD）证实其固态为E-异构体，溶液态存在E/Z异构平衡。Hirshfeld表面分析揭示分子通过N–H???O/N等氢键形成一维超分子链。结合量子理论（QTAIM/NCI）和密度泛函理论（DFT）计算，系统阐释了非共价相互作用网络。特别针对人类醛糖还原酶（Human Aldose Reductase）的计算机模拟显示其潜在抑制活性，并与临床抑制剂Epalrestat进行ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）特性对比，为糖尿病并发症药物开发提供新思路。

　　

Highlight
金属钠介导的2-氰基吡啶与2-苯乙酰胺在无水甲醇中反应，高效制备了标题化合物N'-(2-苯乙酰基)吡啶甲酰肼酰胺（1）（收率良好）。

Results and discussion
化合物1的FTIR谱显示NH₂特征峰位于3345和3400 cm^–1，NH伸缩振动峰出现在3220 cm^–1，而2970–3090 cm^–1区间的吸收峰归属于CH振动。单晶X射线解析证实固态为E-构型，分子通过N–H???O（键长2.89 ?）和C–H???N（2.95 ?）等氢键形成螺旋链状超结构。Hirshfeld分析表明H???O/N接触贡献率达52.3%，显著高于范德华作用（38.1%）。

Theoretical insights
分子静电势（MEP）映射显示吡啶环氮原子区域存在显著负电势（-42 kcal/mol），与氢键受体位点高度吻合。QTAIM拓扑分析在N–H???O路径检测到键临界点（BCP），电子密度（ρ≈0.02 a.u.）证实了中等强度氢键作用。

Biological evaluation
通过分子对接模拟发现1与人类醛糖还原酶（PDB: 2FZD）活性口袋结合能达-8.3 kcal/mol，关键相互作用包括与Trp111的π-π堆叠和Tyr48的氢键。ADMET预测显示1具有良好口服生物利用度（OB≥67%）且无致突变风险，其半数抑制浓度（IC₅₀）理论值较Epalrestat低1.8倍，提示在糖尿病神经病变治疗中的潜在应用价值。

Conclusions
本研究通过实验与理论计算相结合，阐明1的异构化行为及超分子组装机制，其优异的醛糖还原酶抑制特性为开发新一代抗糖尿病并发症药物奠定基础。