肠道菌群代谢物IPA通过抑制上皮细胞坏死性凋亡缓解溃疡性结肠炎——基于白头翁汤的调控机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗中肠道菌群-宿主免疫互作机制不明的科学问题，通过整合16S rRNA测序、代谢组学和RNA-seq技术，揭示白头翁汤(BD)通过上调菌群代谢物吲哚-3-丙酸(IPA)抑制RIPK1/3-MLKL通路介导的上皮细胞坏死性凋亡(necroptosis)，为中医药调控菌群-代谢-免疫轴提供新靶点。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性炎症性肠病(IBD)，其发病机制涉及肠道菌群紊乱与宿主免疫失调的复杂互作。尽管传统中药白头翁汤(BD)在临床使用已有两千年历史，但其通过调控菌群代谢改善UC的具体机制始终是未解之谜。南京中医药大学的研究团队在《Chinese Medicine》发表的研究，首次揭示了BD通过重塑肠道菌群代谢谱，促进吲哚-3-丙酸(IPA)生成，进而阻断肠上皮细胞坏死性凋亡的全新作用机制。

研究采用多组学联用策略：通过DSS诱导的小鼠结肠炎模型评估BD疗效；利用抗生素清除和粪菌移植(FMT)验证菌群依赖性；结合16S rRNA测序和UPLC-MS/MS代谢组学分析菌群-代谢物变化；采用RNA-seq筛选关键通路，并通过Western blot验证RIPK1/3-MLKL信号轴。

BD改善DSS诱导的结肠炎症状
3.5% DSS处理的小鼠出现体重下降20%、结肠缩短40%等典型症状，而6.75 g/kg BD干预使上述指标恢复近正常水平（图1B-E）。组织学显示BD显著减少炎性浸润和隐窝损伤（图1F-G），扫描电镜证实其能修复肠上皮微绒毛结构（图3D）。

调控菌群-代谢稳态是BD起效关键
抗生素清除菌群后BD疗效消失（图4B-E），而移植BD处理小鼠菌群可传递治疗效果（图4G-K）。代谢组学发现BD使结肠IPA水平升高2.3倍（图6F），且与Ruminococcaceae等有益菌呈正相关（图6G）。外源IPA给药（50 mg/kg）可独立缓解结肠炎（图7），证实其作为BD核心效应分子。

IPA抑制上皮细胞坏死性凋亡
RNA-seq揭示IPA显著下调坏死性凋亡通路基因（图8A-C）。Western blot显示BD和IPA均能抑制RIPK1 Ser166、RIPK3 Thr231/Ser232和MLKL Ser358位点磷酸化（图8D-E），阻断坏死小体(necrosome)形成。

该研究首次阐明BD通过"菌群-IPA-坏死性凋亡"轴发挥治疗作用：① 临床价值：明确IPA作为新型UC治疗靶点，为BD现代化研究提供范例；② 机制创新：发现微生物代谢物直接调控上皮细胞程序性死亡的新模式；③ 技术整合：建立"中药-菌群-代谢-免疫"多维度研究框架。研究不仅为UC治疗提供新策略，更开创了传统复方机制解析的新范式。