运动诱导乳酸通过CNDP2介导的细胞内氨基酸耗竭抑制肾透明细胞癌的机制研究

本研究针对运动与癌症风险关联的异质性，揭示了乳酸通过CNDP2催化合成乳酰氨基酸(Lac-AAs)导致ccRCC细胞内氨基酸耗竭的新机制。山东第二医科大学团队通过细胞和动物模型证实，运动产生的乳酸可协同肿瘤微环境内源性乳酸，显著抑制ccRCC增殖和转移，为运动防癌提供了分子靶点，也为ccRCC治疗提供了新策略。论文发表于《Cell Death Discovery》。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，生活方式干预尤其是运动防癌成为研究热点。虽然流行病学证实运动可降低13种癌症风险，但其保护效果存在明显的癌种差异。更令人困惑的是，作为运动代谢产物的乳酸，在多数肿瘤中扮演促癌角色，却与肾透明细胞癌(ccRCC)患者的良好预后相关。这种矛盾现象背后，隐藏着怎样的分子奥秘？

山东第二医科大学的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的研究给出了突破性答案。他们发现ccRCC中高表达的肌肽二肽酶2(CNDP2)能将运动产生的乳酸与氨基酸合成乳酰氨基酸(Lac-AAs)，这些代谢物被快速分泌后导致肿瘤细胞内氨基酸"饥饿"，进而通过抑制mTORC1等通路发挥抗癌作用。这一发现不仅解开了运动防癌的分子黑箱，更揭示了乳酸在肿瘤微环境中的双面性。

研究采用TCGA数据库生物信息学分析、细胞模型(769-P/786-O/Renca)和动物实验相结合的策略。关键实验技术包括：通过GEPIA平台分析CNDP2在33种癌症中的表达谱；建立裸鼠皮下移植瘤模型进行乳酸局部注射；设计小鼠游泳运动实验模拟运动状态；采用氨基酸微量检测法和Western blot验证代谢通路变化。

CNDP2在ccRCC中高表达且与预后正相关
生物信息学分析显示，ccRCC的CNDP2表达量在33种癌组织中居首，其高表达患者总生存期显著延长。同步检测发现ccRCC细胞系中CNDP2的mRNA和蛋白水平均显著高于肝癌、乳腺癌细胞系。

乳酸耗竭CNDP2+细胞内的氨基酸
15mM乳酸处理24小时后，ccRCC细胞氨基酸含量下降约40%，伴随mTORC1底物S6K磷酸化水平降低。而在CNDP2低表达的MCF-7细胞中未观察到该现象，证实了CNDP2的介导作用。

乳酸抑制ccRCC恶性生物学行为
克隆形成实验显示乳酸使786-O细胞存活率降低至对照组的35%，Transwell实验表明侵袭细胞数减少62%。通过siRNA敲低CNDP2后，这些抑制效应被显著逆转；反之，在MCF-7中过表达CNDP2则使其获得乳酸敏感性。

运动模拟实验验证体内效果
负载游泳训练使小鼠血清乳酸升高3倍，肿瘤体积缩小58%。为排除运动其他因素的干扰，直接瘤内注射乳酸同样使移植瘤重量减轻45%，而CNDP2敲除后此效应消失。

这项研究首次阐明运动防癌的"氨基酸劫持"机制：CNDP2像"分子泵"一样，利用乳酸将肿瘤细胞必需氨基酸转化为Lac-AAs排出胞外。这种机制在糖酵解活跃的ccRCC中尤为显著，因为肿瘤自身产生的内源性乳酸可与运动乳酸协同作用。研究不仅为运动处方治疗ccRCC提供理论依据，更提示靶向乳酰化修饰而非乳酸本身可能是更精准的治疗策略。

值得注意的是，氨基酸耗竭触发的抗癌效应具有多通路特性：除抑制mTORC1外，还可能通过激活cGAS-STING天然免疫通路、干扰核糖体质量控制等途径发挥作用。这些发现为理解肿瘤代谢异质性开辟了新视角，也为开发联合治疗方案提供了潜在靶点。