TORC2与MAPK信号通路调控裂殖酵母铁饥饿诱导的线粒体降解机制研究

本研究针对铁代谢异常导致的线粒体功能障碍问题，通过解析裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)中铁饥饿诱导的线粒体降解机制，发现该过程不依赖核心自噬蛋白和ESCRT machinery，而是由TORC2-Gad8和MAPK Sty1信号通路协同调控。研究揭示了线粒体呼吸功能和Ca2+信号在其中的下游作用，为理解真核细胞线粒体质量控制提供了新视角。

　　

铁作为生命必需元素，参与DNA合成、呼吸作用和光合作用等关键代谢过程。线粒体作为细胞的能量工厂，其功能高度依赖铁元素。当铁供应不足时，线粒体会出现功能障碍甚至被降解，但这一过程的具体调控机制尚不明确。南京师范大学江苏省病原体与生态系统重点实验室的研究人员以模式生物裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)为研究对象，深入探索了铁饥饿条件下线粒体降解的分子机制，相关成果发表在《Journal of Biological Chemistry》上。

研究人员采用铁螯合剂2,2'-联吡啶(DIP)建立铁饥饿模型，通过Western blotting检测线粒体标志蛋白Sdh2-GFP的降解，结合荧光显微镜观察线粒体-液泡共定位。同时运用线粒体复合物活性测定、膜电位探针JC-1和MitoTracker Red等技术，系统评估了线粒体功能状态。

研究结果显示：铁饥饿导致线粒体功能障碍，表现为线粒体形态碎片化、膜电位(ΔΨ_m)下降以及复合物II、III、IV活性显著降低。令人意外的是，DIP诱导的线粒体降解不依赖于核心自噬蛋白(Atg5/8/11/13)、线粒体自噬受体Atg43以及ESCRT machinery组分。进一步研究发现，TORC2及其下游效应激酶Gad8和MAPK Sty1在这一过程中发挥正向调控作用。机制上，TORC2-Gad8通过抑制线粒体呼吸功能和钙调磷酸酶(calcineurin)活性来促进线粒体降解。当用呼吸抑制剂氯霉素(CAP)或NaN₃处理Δgad8突变体，或敲除电子传递链组分基因(cir2/sdh1/rip1/sco1)时，线粒体降解能力可恢复至野生型水平。同样，破坏钙通道蛋白编码基因(cch1/yam8)或钙调磷酸酶调节亚基基因(cnb1)也能挽救Δgad8突变体的缺陷。

这项研究首次揭示了TORC2-Gad8与MAPK Sty1信号通路协同调控铁饥饿诱导的线粒体降解的新机制，突破了传统认知中自噬依赖的线粒体清除模式。发现线粒体呼吸功能和Ca²⁺信号作为TORC2-Gad8的下游效应因子，为理解真核细胞应对铁缺乏的适应性反应提供了重要线索。这些发现不仅拓展了对非经典自噬途径的认识，也为线粒体相关疾病的治疗策略开发提供了潜在靶点。