Sidt2通过调控胰岛素分泌抑制胰岛β细胞去分化：揭示2型糖尿病治疗新靶点

本研究针对2型糖尿病(T2DM)中胰岛β细胞去分化的关键机制，首次揭示溶酶体膜蛋白Sidt2通过调控胰岛素分泌颗粒(ISGs)功能维持β细胞身份。团队通过构建Sidt2-/-小鼠模型和CRISPR-Cas9基因编辑细胞系，发现Sidt2缺失导致α/β细胞比例失衡、β细胞标志物(PDX1/MAFA/NKX6.1)表达下降及胰岛素分泌障碍，且该过程独立于FoxO1通路。发表于《Journal of Biological Chemistry》的这项研究为T2DM治疗提供了新策略。

　　

在糖尿病研究领域，胰岛β细胞功能衰竭一直是科学家们关注的焦点。随着全球2型糖尿病(T2DM)患者数量预计在2030年达到6.43亿，寻找阻止β细胞去分化（即成熟β细胞失去特性转变为非功能性细胞）的新靶点变得尤为迫切。这项发表在《Journal of Biological Chemistry》上的突破性研究，由皖南医学院第一附属医院（弋矶山医院）内分泌与遗传代谢科的研究团队完成，首次揭示了溶酶体膜蛋白Sidt2在维持β细胞身份中的关键作用。

研究人员发现，在糖尿病小鼠和患者中，Sidt2表达显著降低。通过构建全身性Sidt2敲除(Sidt2^-/-)小鼠模型和CRISPR-Cas9基因编辑的INS-1细胞系，团队系统研究了Sidt2缺失对β细胞功能的影响。研究采用了免疫荧光双染、透射电镜、葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)实验等技术，并分析了100例临床样本的Sidt2基因多态性。

研究结果显示：在Sidt2^-/-小鼠胰岛中，α细胞数量显著增加，出现胰岛素/胰高血糖素双阳性细胞；β细胞关键标志物PDX1、MAFA和GLUT2表达下降；同时伴随胰岛素分泌颗粒(ISGs)积累和分泌功能障碍。透射电镜观察到Sidt2^-/-β细胞内质网扩张和空泡颗粒减少。机制研究发现，Sidt2与胰岛素分泌颗粒标记物Vamp2共定位，其缺失导致SNARE复合体中SNAP25表达下调。

引人注目的是，这种去分化过程独立于已知的FoxO1调控通路。通过建立胰岛素分泌抑制剂奥曲肽(Oc)的体外模型，研究人员证实胰岛素分泌障碍本身足以诱导β细胞去分化。而使用格列美脲(GM)促进胰岛素分泌后，可部分逆转Sidt2缺失导致的β细胞标志物表达下降。

这项研究的重要意义在于：首次阐明Sidt2通过调控胰岛素分泌维持β细胞分化的新机制，为理解T2DM发病提供了新视角。发现的Sidt2-SNAP25-胰岛素分泌轴，为开发靶向β细胞去分化的治疗策略提供了理论依据。未来针对Sidt2的干预可能成为保护β细胞功能、治疗T2DM的新途径。研究也存在一定局限，如尚未在动物模型中验证药物干预效果，Sidt2与ISGs的动态相互作用机制仍需深入探索。