酪氨酸激酶抑制剂停药后慢性髓性白血病患者的基因表达特征与免疫相关分子标记研究

本研究针对慢性髓性白血病(CML)患者停用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)后分子复发的预测难题，通过前瞻性多中心队列和NanoString技术，首次揭示了e14a2转录本类型和长时程深度分子缓解(DMR≥50个月)是治疗无缓解(TFR)成功的关键因素，并鉴定出SIGLEC1、ARG2等免疫相关基因的表达差异可作为潜在预测标志物，为临床精准筛选TKI停药候选者提供了新依据。

　　

在慢性髓性白血病(CML)治疗领域，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世彻底改变了疾病管理格局。随着治疗目标从生存期延长转向追求"无治疗缓解"(TFR)，一个关键临床难题浮出水面：约50%符合停药标准的患者仍会出现分子复发，但现有预测指标如治疗时长、深度分子缓解(DMR)持续时间等存在明显局限性。更棘手的是，学界对TFR背后的免疫调控机制认知仍处于"盲人摸象"阶段——虽然自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞等被推测参与其中，但缺乏系统性的分子层面证据。

为破解这一难题，首尔峨山医学中心(Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine)联合韩国多家医疗中心开展了一项开创性研究。研究人员设计了一项前瞻性多中心试验，纳入42例接受TKI治疗≥3年且维持DMR≥1年的慢性期CML患者，在停药后通过高灵敏度BCR::ABL1^IS监测(灵敏度达4.5-log)定义分子复发。创新性地采用NanoString免疫图谱分析技术，对停药时点的免疫相关基因表达进行全景式扫描，首次建立了TFR成功的分子预测模型。

研究团队运用三大关键技术：1)标准化停药队列构建(韩国5个中心纳入42例患者)；2)基于NanoString nCounter系统的800个免疫相关基因表达谱分析；3)液滴数字PCR(ddPCR)验证BCR::ABL1转录本类型影响。通过16.9个月中位随访发现，e14a2型患者6个月无复发生存率(RFS)显著高于e13a2型(64.3% vs 0%)，而DMR持续时间≥50个月使复发风险降低3.8倍。

分子机制研究揭示惊人发现：在成功维持TFR的患者中，免疫调控基因SIGLEC1(唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素1)和ARG2(精氨酸酶2)表达显著上调，这两个基因分别通过激活CD8⁺T细胞和抑制免疫抑制性微环境发挥作用。而复发组则呈现CD160(NK细胞负调控因子)和IFNG(干扰素γ)的异常高表达，后者可能通过诱导调节性T细胞促进免疫逃逸。

这项发表于《血液学年鉴》(Annals of Hematology)的研究具有三重里程碑意义：首先，首次证实BCR::ABL1转录本类型是亚洲人群TFR的独立预测因子，为临床决策提供新维度；其次，建立的"50个月DMR时长"阈值比现行国际指南更精确；最重要的是，发现的SIGLEC1-ARG2-CD160分子标签为开发免疫监测试剂盒奠定基础。Park Hyunkyung等学者特别指出，该发现可能解释为何部分长期DMR患者仍会复发——即使达到深度分子缓解，若免疫相关基因表达异常，仍可能破坏白血病干细胞休眠状态。

未来研究可沿三个方向深入：扩大样本验证基因标记的普适性、开发快速检测试剂盒、探索免疫调节剂增强TFR成功率。这项研究不仅为CML精准停药决策树添加了关键分支，更开创了从免疫基因组学角度解析白血病微小残留病的新范式。