外周肺泡巨噬细胞ACE2免疫反应性高于肺门区：解析COVID-19肺炎外周易感性的关键机制

本研究针对COVID-19肺炎外周炎症倾向的未解之谜，通过免疫组化技术对比分析人尸检肺组织中肺泡巨噬细胞（CD68+）和II型肺泡上皮细胞（SFTPC+）的ACE2表达差异。研究发现外周区肺泡巨噬细胞ACE2阳性率显著高于肺门区（p<0.01），而II型上皮细胞无区域差异，首次揭示肺泡巨噬细胞ACE2的分布异质性可能是COVID-19外周易感的关键因素，为理解疾病机制提供新视角。

　　

从"外周肺炎"现象到机制突破
COVID-19肺炎的影像学特征一直存在一个引人注目的现象：炎症多始于肺外周区域，这种独特的分布模式被称为"外周优势征"。尽管临床已明确SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）结合入侵，但为何病毒更易攻击外周肺组织仍是个未解之谜。这一科学问题的背后，可能隐藏着病毒-宿主相互作用的关键机制。

为破解这一谜题，日本帝京大学（Teikyo University）法医学团队开展了一项创新性研究。研究人员假设：ACE2在外周肺组织的表达丰度可能是决定病毒入侵区域偏好的关键因素。通过系统分析人尸检肺样本，他们首次发现肺泡巨噬细胞的ACE2表达存在显著的区域异质性——外周区阳性率明显高于肺门区。这一突破性发现为解释COVID-19的"外周优势征"提供了直接证据，相关成果发表在《BMC Research Notes》上。

关键技术路线
研究采用法医尸检获取的23例SARS-CoV-2阴性亚洲人肺组织（详见表1），通过自动化免疫组化平台（BOND RX）进行ACE2/CD68（巨噬细胞标记物）和ACE2/SFTPC（II型肺泡上皮细胞标记物）双染，利用细胞形态计量软件（cellSence）定量分析不同肺区域阳性细胞比例，采用配对t检验进行统计学比较。

研究结果解析
肺泡巨噬细胞的区域差异

定量分析显示（图2a），外周区CD68⁺巨噬细胞的ACE2阳性率（28.7±4.2%）显著高于肺门区（18.3±3.1%）（p<0.01）。这种差异可能源于：①外周区巨噬细胞表型不同；②局部微环境调控ACE2表达；③死后变化影响小。

II型肺泡上皮的无差异特征

与巨噬细胞不同，SFTPC⁺II型上皮细胞的ACE2表达在肺外周区（41.5±5.8%）与肺门区（39.2±6.1%）无统计学差异（p>0.05），排除了上皮细胞ACE2分布不均的解释可能。

机制启示与临床意义
该研究首次揭示肺泡巨噬细胞ACE2表达的区域梯度是COVID-19外周易感性的潜在机制：

1. 病毒入侵门户：高表达ACE2的外周巨噬细胞可能成为病毒优先感染的"门户细胞"；
2. 炎症放大器：受感染的巨噬细胞通过细胞因子风暴加剧外周炎症（与Wang等2020年发现呼应）；
3. 治疗新靶点：靶向调节巨噬细胞ACE2或可改变病毒感染模式。

研究局限性在于尸检组织的功能性验证不足，且样本均来自非COVID-19死者。未来需结合活体影像学与单细胞测序进一步验证。这一发现不仅解释了COVID-19的特殊影像模式，也为呼吸道病毒的区域嗜性研究提供了新范式。