新一代可重复使用的固相合成载体：基于Fmoc策略的高效聚苯乙烯基质回收系统

这篇研究突破性地设计了可重复使用的聚苯乙烯固相合成载体，通过重构关键官能团布局（将稳定的二醇基团固定于树脂，引入含预活化二甲基缩醛的可溶性模块），实现了单步 linker 再生（98%产率）、减少75%原料消耗并缩短50%反应时间，为Fmoc-SPS（固相合成）提供了兼具高效性与可持续性的解决方案。

　　

摘要

本研究提出了一种革命性的聚苯乙烯固相载体回收策略，用于Fmoc（9-芴基甲氧羰基）保护的固相合成（SPS）。传统DBA（二氧戊环苯甲酸）连接体再生需两步反应且易发生树脂上水解，新系统通过功能基团倒置设计——将稳定的二醇片段固定于树脂，同时引入含预活化二甲基缩醛的可溶性模块FragB，实现单步缩醛连接体再生。该系统不仅避免了水解敏感中间体，还能在裂解时产生末端醛基寡聚物，为后续生物共轭提供便利。优化后条件显示：温和条件下再生效率达98%，反应时间缩短50%，模块用量减少75%。

1 引言

自1963年Merrifield开创固相合成技术以来，其已成为天然/合成寡聚物制备的核心手段。但传统方法存在树脂单次使用、溶剂浪费等问题。前期开发的DBA系统虽实现连接体再生，但需醛基活化与二醇缩合两步反应，效率受限（80-85%产率）。新策略通过功能基团空间重构，将水解风险转移至可溶性模块，显著提升稳定性。

2 结果与讨论

2.1 缩醛连接体的模块化构建

关键片段FragA（含缩醛保护二醇）与FragB（含二甲基缩醛和Fmoc保护胺）通过多步合成获得。FragB的合成首次报道：以4-甲酰基苯甲酸为起点，经缩醛化、胺解及Fmoc保护，总产率43%（核磁与质谱验证）。

2.2 树脂上缩醛形成效率

在Tentagel R HMPA树脂上对比新旧系统：新策略仅需3当量FragB、2小时反应（37°C），双循环即可达98%转化，较DBA系统提升50%。通过戊炔酸封端实现HPLC-MS精准定量，且在环境温度下仍保持95%效率，适配自动化合成仪。

2.3 多轮次寡聚物合成验证

在Tentagel S Amine树脂上连续合成三类结构：

• O2：四聚寡酰胺胺（EDS₄-Fmoc）

• O3：杂化寡酰胺-肽（Gly-EDS-EDS-Ala）

• O4：四肽（Gly-Ala-Gly-Ala）

  每轮裂解产物纯度>90%，再生效率稳定在90-95%。末端醛基为后续环化或修饰提供可能，如酶抑制剂开发或肽链环化。

3 总结与展望

新系统通过分子设计创新解决了固相合成可持续性难题，兼具高效性（近定量产率）与普适性（适配多类树脂）。尽管FragB合成步骤较多，但其预活化特性显著简化操作流程。未来将探索全自动化放大生产，并评估经济与环境效益。该技术为绿色化学与精准医学材料合成提供了新范式。