基于QSAR模型与分子模拟技术筛选唑类衍生物作为AChE抑制剂治疗阿尔茨海默病的研究

来自多学科团队的研究人员通过混合计算机模拟方法，开发了基于遗传算法(GA)的多元线性回归(MLR)QSAR模型（R2adj=0.643-0.640，Q2LOO=0.616-0.621），从PubChem数据库中筛选出具有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性的唑类化合物。通过毒性预测、分子对接（结合能-11.6至-11.2 kcal/mol优于多奈哌齐）和分子动力学(MD)模拟，发现4种低毒高效候选化合物，为阿尔茨海默病治疗药物开发提供新思路。

　　

这项开创性研究采用计算机模拟组合拳探寻治疗阿尔茨海默病(AD)的新型药物。科研团队首先建立预测性定量构效关系(QSAR)模型，运用遗传算法(GA)优化的多元线性回归(MLR)分析唑类衍生物对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性。模型展现出优异的预测能力：调整决定系数R²_adj达0.643-0.640，留一法交叉验证Q²_LOO为0.616-0.621。

通过该模型筛选PubChem数据库化合物后，研究团队运用Protox-II网络平台进行毒性评估，并对低毒化合物开展分子对接实验。令人振奋的是，4种唑类衍生物表现出优于临床用药多奈哌齐的结合能力（结合能-11.6至-11.2 kcal/mol vs -11 kcal/mol）。分子动力学(MD)模拟进一步揭示，化合物5（最低IC₅₀）和化合物25（最高IC₅₀）与AChE活性位点的氢键作用模式差异，为解释多奈哌齐毒性机制提供了分子层面证据。这项研究为开发高效低毒的AD治疗药物开辟了新途径。