维生素D联合二甲双胍对糖尿病肾病的预防及肾脏保护作用：基于氧化应激与纤维化通路的机制研究

这篇研究通过STZ诱导的糖尿病大鼠模型，系统评估了维生素D（5000/8000 IU）单用及联合二甲双胍（Metformin）对糖尿病肾病（DN）的干预效果。结果表明，联合治疗可显著降低空腹血糖（FBG -49.8%）、甘油三酯（-50%）及氧化应激标志物（H2O2 -36.84%），同时上调抗氧化酶（GR +250%，GPx +62.83%）和维生素D受体（VDR）表达，通过调控TGF-β/VEGF/Nrf2通路减轻肾脏纤维化和炎症。研究为DN的临床联合用药提供了新思路。

　　

摘要

糖尿病肾病（DN）作为糖尿病（DM）的主要微血管并发症，其发病机制与氧化应激（OS）、慢性炎症及纤维化密切相关。本研究通过链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型，探讨维生素D单用及联合二甲双胍（Metformin）对DN的干预效果。结果显示，联合治疗组在21周时表现出最显著的FBG降低（-49.8%）和血脂改善，同时通过上调VDR/Nrf2表达、抑制TGF-β/VEGF通路，显著减轻肾脏病理损伤。

1. 引言

DN是全球终末期肾病（ESRD）的首要病因，其特征性病理改变包括肾小球基底膜（GBM）增厚、足细胞丢失及细胞外基质（ECM）沉积。维生素D除调节钙磷代谢外，其抗炎、抗氧化及抗纤维化特性在DN中具有潜在治疗价值。本研究首次系统评估高剂量维生素D（8000 IU）与二甲双胍的协同作用，为临床DN管理提供新策略。

2. 材料与方法

2.1-2.3 动物模型建立

102只雄性Wistar大鼠通过单次腹腔注射STZ（45 mg/kg）诱导糖尿病，FBG>200 mg/dL者纳入实验。

2.4-2.5 实验设计

分为预防性（12周）和治疗性（21周）策略：预防组从第3周开始给予维生素D（5000/8000 IU）±二甲双胍（250 mg/kg）；治疗组在DN确诊后（12周）启动干预。

2.6-2.12 检测指标

包括肾功能标志物（尿素、肌酐）、OS指标（H₂O₂、NO）、抗氧化酶活性（SOD、GPx），以及肾脏组织学（H&E、PAS染色）和免疫组化（VDR、TGF-β、VEGF、Nrf2）。

3. 结果

3.1-3.2 代谢参数

8000 IU维生素D联合二甲双胍组体重维持最佳，FBG降幅达-50%，显著优于单药组（p<0.001）。

3.3 微量白蛋白尿

治疗组21周时尿蛋白水平较DN对照组降低67%，病理评分显示肾小球硬化减少。

3.4-3.6 生化与氧化应激

联合治疗显著提升血清维生素D水平（+82%），同时降低H₂O₂（-36.84%）和NO（-14.29%），抗氧化酶GR活性增幅达250%。

3.7-3.10 分子机制

Western blot显示：

• VEGF二聚体在5000 IU联合组减少，但8000 IU组出现剂量依赖性反弹

• TGF-β表达被8000 IU联合组抑制最显著（p<0.01）

• VDR在治疗组表达恢复至正常水平70%

• Nrf2通路激活伴随SOD表达上调11.33%

4. 讨论

维生素D通过双重机制发挥作用：

1. 代谢调控：改善胰岛素敏感性，抑制肝糖输出（与二甲双胍协同）

2. 肾脏保护：通过VDR-Nrf2轴增强抗氧化防御，抑制TGF-β介导的EMC沉积

   值得注意的是，8000 IU维生素D对VEGF的"双相调节"提示剂量优化的重要性。

5. 局限性

STZ模型无法完全模拟人类DN的慢性进程，且大鼠剂量换算需进一步验证。

6. 结论

维生素D（8000 IU）联合二甲双胍可通过多靶点干预延缓DN进展，其临床转化价值值得深入研究。