心房肌细胞钙信号传导的左右差异及其频率依赖性调控机制研究

这篇研究揭示了左右心房肌细胞在正常和增加频率刺激下局部Ca2+信号传导的差异机制。通过二维共聚焦Ca2+成像、膜片钳等技术，发现左心房（LA）肌细胞因横轴小管（TAT）系统更发达而呈现更快的中心Ca2+释放，但频率增加时易出现外周肌浆网（SR）Ca2+负载不足；右心房（RA）肌细胞则因更高水平的SERCA2（肌浆网钙泵）和磷酸化受磷蛋白（PLB）而表现出更优的Ca2+-频率适应性。研究为心房异质性和心律失常机制提供了新见解。

　　

左右心房肌细胞钙信号差异的发现

研究首次系统比较了左右心房肌细胞在静息和频率增加条件下的局部Ca²⁺信号特征。二维共聚焦成像显示，左心房（LA）肌细胞的中心Ca²⁺释放速度比右心房（RA）快3倍，且80%的LA细胞存在快速释放位点（FCS），而RA细胞仅15%。这种差异与LA细胞更发达的横轴小管（TAT）系统相关——免疫荧光显示LA细胞中TAT标志蛋白小窝蛋白-3（Cav3）与连接蛋白JP2的共定位率达50%，而RA细胞几乎无此结构。

频率适应性差异的关键机制

当刺激频率从1Hz增至3Hz时，LA细胞的Ca²⁺瞬变幅度下降50%，而RA细胞保持稳定。膜片钳实验发现，尽管两组的L型钙电流（I_Ca）均减少50%，但RA细胞的I_Ca密度始终更高。更关键的是，LA细胞外周肌浆网（SR）的Ca²⁺负载和释放分数（FR）显著降低，而RA细胞通过以下机制维持稳态：

1. SERCA2泵分布优势：RA细胞外周区SERCA2蛋白密度比LA高30%，且整体表达量更高；
2. PLB调控差异：RA细胞的PLB单体/五聚体比值及磷酸化PLB（Ser16/Thr17）水平更高，增强了SR的Ca²⁺摄取效率；
3. 钙衰减速率：RA细胞在3Hz时Ca²⁺衰减速率加快，而LA细胞反而减慢。

计算模型验证结构-功能关系

通过人类心房肌细胞模型模拟显示，TAT密度增加可使中心Ca²⁺释放同步性提升，而外周SERCA2减少会延长Ca²⁺瞬变时程。这解释了LA细胞因TAT发达而收缩更快，但因外周SERCA2不足易在心动过速时出现SR Ca²⁺调控失衡。

生理与病理意义

该研究阐明了RA细胞通过高表达SERCA2和PLB适应频率变化的保护机制，而LA细胞依赖TAT实现快速收缩但易在应激时功能紊乱。这种差异可能解释临床上左心房更易发生电机械不同步和房颤的现象，为靶向调节特定心房区域Ca²⁺处理蛋白提供了理论依据。

（注：全文数据均来自大鼠实验，结论需在人类组织中进一步验证）