UBD介导的糖酵解重编程通过促进M2型巨噬细胞极化驱动卵巢癌免疫逃逸的机制研究

这篇综述揭示了泛素D（UBD）通过调控糖酵解代谢重编程（Warburg效应）促进M2型巨噬细胞极化，从而增强卵巢癌（OC）免疫治疗抵抗（ITR）的关键机制。研究结合多组学分析和体内外实验证实，UBD通过上调LDHA、ALDOA等糖酵解关键酶表达，驱动免疫抑制性肿瘤微环境（TME）形成，为靶向UBD或糖酵解通路改善OC免疫治疗提供了新策略。

　　

UBD在卵巢癌中的代谢调控机制

1 INTRODUCTION
卵巢癌（OC）作为女性生殖系统高发恶性肿瘤，晚期患者5年生存率不足30%，免疫治疗抵抗（ITR）是主要临床挑战。研究表明，肿瘤微环境（TME）中M2型巨噬细胞通过分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，抑制CD8⁺T细胞功能，而糖酵解代谢重编程（Warburg效应）在此过程中起关键作用。泛素D（UBD）作为泛素样蛋白，在多种癌症中异常表达，但其通过糖酵解调控巨噬细胞极化的机制尚未阐明。

2 MATERIALS AND METHODS
研究整合TCGA和CPTAC数据库的转录组与蛋白质组数据，采用DESeq2和WGCNA分析UBD与糖酵解基因（ALDOA、LDHA等）的共表达关系。通过慢病毒介导的UBD基因敲降（sh-UBD）和过表达（oe-UBD）处理RAW264.7巨噬细胞，结合CCK-8、Transwell等实验评估OC细胞增殖迁移。构建ID8细胞OC小鼠模型，采用PD-L1抗体治疗，通过流式细胞术检测CD8⁺T细胞浸润，免疫组化分析ARG1/iNOS表达。

3 RESULTS
3.1 UBD regulates macrophage metabolic reprogramming in OC
TCGA数据显示OC组织中UBD表达较正常组织上调2.5倍（p<0.05），与LDHA（r=0.529）、ALDOA（r=0.606）等糖酵解基因显著正相关。生存分析显示高UBD表达组5年生存率降低40%。CIBERSORT分析证实UBD高表达与M2型巨噬细胞标志物CD163（r=0.58）、CCL18（r=0.62）呈正相关。

3.2 Proteomics analysis reveals glycolytic network activation
CPTAC蛋白质组学显示，UBD高表达组中LDHA、SLC2A1表达量翻倍（log2FC>1）。STRING网络分析揭示UBD与PKM、PGK1等形成互作模块（交互评分>0.4）。

3.3 UBD knockdown suppresses M2 polarization
sh-UBD巨噬细胞中M2标志物ARG1蛋白下降60%（p<0.001），而M1标志物iNOS上升3.2倍。葡萄糖摄取实验显示2-NBDG荧光强度降低45%，乳酸/ATP产量减少50%。

3.4 UBD modulates OC immunotherapy sensitivity
oe-UBD巨噬细胞共培养使OC细胞对PD-L1抗体抵抗性增强2.3倍，而sh-UBD组联合治疗使肿瘤体积缩小65%（p<0.0001）。

3.5 Glycolysis intervention reverses immune evasion
使用2-DG抑制糖酵解后，oe-UBD巨噬细胞的ARG1表达下降70%，PD-L1抗体治疗组小鼠生存期延长50%。

3.6 In vivo validation of metabolic regulation
小鼠模型显示sh-UBD+PD-L1组CD8⁺T细胞浸润增加2.1倍，肿瘤组织乳酸水平降低58%。免疫组化证实oe-UBD组M2/M1比例升高4.5倍。

4 DISCUSSION
该研究首次阐明UBD通过糖酵解-LDHA-乳酸轴驱动M2极化的分子机制，为克服OC免疫治疗抵抗提供新靶点。局限性在于未探索UBD在肿瘤细胞中的直接作用，未来需开发特异性UBD抑制剂并开展临床转化研究。