Y-box结合蛋白1通过稳定EP300 mRNA和促进FOXC1 H3K27乙酰化加剧骨关节炎软骨细胞损伤的分子机制

本研究揭示了YBX1通过稳定EP300 mRNA增强FOXC1启动子区H3K27乙酰化（H3K27Ac），进而促进软骨细胞凋亡和炎症反应，加剧骨关节炎（OA）进展的分子机制。实验证实，靶向YBX1/EP300/FOXC1轴或为OA治疗提供新策略。

　　

研究背景

骨关节炎（OA）是一种以关节软骨退变为核心的慢性疾病，临床表现为关节疼痛和功能障碍。尽管现有治疗手段如非甾体抗炎药和关节置换术可缓解症状，但存在副作用和局限性。近年研究发现，软骨细胞异常是OA的关键病理环节，其中叉头框C1（FOXC1）在OA滑膜成纤维细胞中高表达并促进炎症，但其在软骨细胞中的具体机制尚未阐明。

关键发现

1. FOXC1促进OA软骨细胞损伤
   通过前交叉韧带横断（ACLT）大鼠模型和IL-1β诱导的软骨细胞模型，研究发现FOXC1表达显著上调。FOXC1敲低可抑制IL-1β诱导的软骨细胞凋亡（Bax/caspase-3↓，Bcl-2↑）和炎症因子（TNF-α/IL-6↓），同时逆转细胞外基质（ECM）降解（胶原II/聚集蛋白聚糖↑）。

2. EP300介导FOXC1表观遗传调控
   组蛋白乙酰转移酶EP300通过催化FOXC1启动子区H3K27乙酰化（H3K27Ac）激活其转录。实验显示，EP300抑制剂C646或sh-EP300可降低H3K27Ac富集度，进而抑制FOXC1表达。过表达EP300则加剧IL-1β诱导的软骨细胞损伤，而FOXC1敲低可逆转此效应。

3. YBX1通过mRNA稳定性调控EP300
   RNA结合蛋白YBX1与EP300 mRNA直接结合，延长其半衰期（actinomycin D实验验证）。YBX1过表达提升EP300表达，进而增强FOXC1 H3K27Ac；反之，YBX1敲低则削弱EP300/FOXC1轴活性，缓解软骨细胞损伤。

机制通路

研究构建了“YBX1→EP300 mRNA稳定性→EP300/H3K27Ac→FOXC1转录→软骨细胞凋亡/炎症”的级联通路。其中：

• YBX1作为上游调控因子，通过冷休克结构域结合EP300 mRNA的3'UTR区。
• EP300作为表观遗传“写入器”，其乙酰化活性依赖YBX1介导的mRNA稳定。
• FOXC1下游靶点包括促凋亡蛋白（Bax/caspase-3）和炎症因子（TNF-α/IL-6）。

研究意义与局限

该研究首次揭示YBX1/EP300/FOXC1轴在OA软骨细胞损伤中的核心作用，为开发靶向表观遗传的小分子药物提供理论依据。但存在以下局限：

1. 未在ACLT模型中验证基因干预效果；
2. FOXC1调控的ECM降解具体靶点未明确；
3. YBX1上游激活信号（如miR-379-5p）未探讨。

未来方向

建议结合类器官模型和单细胞测序技术，解析FOXC1在OA不同病程的动态调控网络，并探索YBX1抑制剂（如硫代反义寡核苷酸）的转化潜力。