立体定向放射治疗联合卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）治疗难治性实体瘤的1b期临床研究：安全性与疗效探索

本文报道了一项开创性1b期研究，探索立体定向放射治疗（SBRT）联合新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗在≥2线治疗失败的难治性实体瘤患者中的表现。研究显示该组合方案安全性可控（3级治疗相关不良事件仅3.2%），客观缓解率达23.8%，中位无进展生存期（PFS）7.2个月，中位总生存期（OS）10.0个月，尤其为免疫治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治疗希望。

　　

1 研究背景
复发性或难治性实体肿瘤在二线及以上系统治疗失败后面临严峻治疗挑战。卡度尼利单抗（AK104）作为全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体，通过同时阻断两条免疫检查点通路展现出独特优势。立体定向放射治疗（SBRT）凭借其精准高剂量照射特性，不仅能直接杀伤肿瘤，还可通过释放肿瘤抗原和改变微环境增强免疫应答。临床前证据显示，SBRT与免疫检查点抑制剂（ICI）联用具有协同效应，但双靶点免疫治疗联合放疗的安全性和有效性尚未明确。

2 研究方法
这项单臂1b期试验（NCT05915481）纳入63例既往接受≥2线系统治疗（含免疫治疗）进展的晚期实体瘤患者。治疗方案采用CyberKnife实施SBRT（中位剂量24Gy，1-5次分割）同步静脉注射卡度尼利单抗（6mg/kg，q2w）。主要终点为安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等。采用RECIST v1.1标准评估疗效，不良事件按CTCAE v5.0分级。

3 关键发现
3.1 安全性特征
治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为38.1%，仅2例（3.2%）出现3级事件（疼痛和食管炎各1例）。值得注意的是，肺炎发生率仅6.4%且均为1-2级，远低于同类SBRT-免疫联合方案的文献报道（21%-26%）。所有不良事件经对症处理后均缓解，无治疗相关死亡。

3.2 生存获益
全组患者中位随访9.1个月显示：

• ORR达23.8%（95%CI 14.0%-36.2%），疾病控制率73.0%
• 中位PFS 7.2个月（95%CI 6.3-8.2），中位OS 10.0个月（95%CI 7.7-12.4）
• 6个月和12个月局部控制率分别高达98.4%和93.0%

在36.5%（23/63）的NSCLC亚组中，尽管46%患者既往接受过PD-1/PD-L1治疗，仍观察到17.4%的ORR和9.1个月的中位OS。多因素分析显示，接受≥6周期卡度尼利单抗治疗（HR=0.09，P<0.001）和ECOG评分0-1分（HR=0.463，P=0.028）是PFS的独立预测因子。

4 临床意义
本研究首次证实SBRT联合双免疫检查点阻断在难治性实体瘤中的可行性：
1）安全性优势：较传统双免疫联合方案（如ipilimumab+nivolumab）显著降低毒性，肺炎发生率仅为同类研究的1/4
2）突破性疗效：在既往中位3线治疗失败人群中，OS突破10个月大关
3）耐药逆转潜力：对PD-1/PD-L1治疗失败的NSCLC患者仍显示16.9%的ORR

5 未来展望
研究者指出需在更大样本的随机对照试验中验证该策略，尤其需探索：

• 最佳放射剂量与分割方案
• 放射野与免疫治疗时序的优化
• 预测性生物标志物（如肿瘤突变负荷或PD-L1表达）的指导价值
  当前数据为免疫治疗耐药患者提供了新的治疗范式，其"局部放疗激活全身免疫"的机制值得深入探究。