嵌合抗原受体T细胞和双特异性抗体治疗失败后的异基因移植：可行性、安全性及生存结局分析

本文聚焦大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者经嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和双特异性抗体(BsAb)治疗失败后，异基因造血干细胞移植(alloSCT)作为挽救性治疗的临床价值。研究通过35例意向移植患者的回顾性分析，证实alloSCT在经多线治疗(中位5线)的难治性患者中仍具可行性，13例接受移植者均实现完全缓解(CR)，18.4个月中位随访期内无移植相关死亡，显著优于非移植组11.3个月的中位生存期。研究为T细胞重定向治疗时代下的挽救策略提供了重要循证依据。

　　

【研究背景】

在复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)治疗领域，抗CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已改变治疗格局，但约60%患者最终复发，中位总生存期(OS)仅8个月。CD3xCD20双特异性抗体(BsAb)如glofitamab在CAR-T失败后仍能诱导持久缓解，但这类患者往往面临高度难治性疾病和复杂的治疗史。异基因造血干细胞移植(alloSCT)作为潜在治愈手段，在T细胞重定向治疗时代的应用价值亟待验证。

【研究方法】

2019-2025年间，意大利两家学术中心对170例接受CAR-T治疗的LBCL患者进行前瞻性观察(CAR-T SIE研究)。83例进展患者中，35例接受BsAb挽救治疗并被考虑alloSCT巩固。主要评估移植可行性、安全性及生存结局，采用卢加诺标准评估疗效，移植相关毒性按CTCAE标准分级。

【关键发现】

治疗路径特征：

• CAR-T失败后69例接受挽救治疗，其中38例(55%)选择glofitamab

• 35例意向移植患者中，13例(37%)最终接受alloSCT，中位接受5线前期治疗

• 移植组显著年轻(中位48岁 vs 61岁，p=0.006)，但其他基线特征无统计学差异

移植疗效：

• 11例(85%)在CR状态移植(8例经glofitamab诱导，3例经后续治疗)

• 所有患者成功植入，中性粒细胞中位植入时间19天

• 中位随访18.4个月，移植组全部存活且无复发，1年无GVHD无复发生存(GRFS)达69%

• 非移植组中位OS仅11.3个月，59%死于疾病进展

安全性数据：

• 急性GVHD发生率46%(III-IV度仅8%)，慢性GVHD发生率30%(中重度15%)

• 细菌感染发生率39%(6例血流感染)，病毒再激活54%(HHV6和CMV各6例)

• 两例免疫相关事件：溶血性贫血和抗GM2-ganglioside IgM阳性急性脱髓鞘性多发性神经病

【机制探讨】

研究观察到移植组有更长CAR-T失效时间的趋势(3.9 vs 1.8个月，p=0.06)，提示前期治疗响应持续时间可能影响后续移植机会。采用减低强度预处理方案和以环磷酰胺为基础的GVHD预防策略(PTCy+CSA+MMF)可能有助于降低毒性。值得注意的是，5例(38%)移植前存在低丙种球蛋白血症(IgG<400mg/dL)，但通过定期静脉免疫球蛋白补充未增加感染风险。

【临床启示】

尽管样本量有限，本研究证实：

1. 经过严格筛选的应答者(尤其获得CR者)仍可从alloSCT获益

2. 移植相关毒性可控，未出现预期中的严重并发症

3. 早期启动供体筛选至关重要，因疾病快速进展是移植失败主因(43%)

4. 需特别关注迟发型CMV再激活(23%发生在移植后>180天)

【未来展望】

随着BsAb治疗数据的成熟，需要更大样本研究来明确：

• 早期CR患者是否必需移植巩固

• 不同预处理方案对免疫重建的影响

• 新型免疫调节剂在移植后维持治疗中的作用

  当前数据支持将alloSCT作为BsAb失败后的重要挽救选择，特别是在年轻、低合并症负荷的应答者中。