Alu介导的FANCD2外显子缺失导致范可尼贫血的分子机制及多组学诊断策略

来自中国的研究团队针对范可尼贫血(FA)诊断中复杂结构变异检测的难题，通过全基因组测序(WGS)、长读长测序(LRS)和转录组测序(RNA-seq)多组学联用，首次揭示由Alu介导的同源重组导致的FANCD2基因4 kb缺失新机制，为FA精准诊断提供了创新解决方案。

　　

范可尼贫血(FA)作为一种罕见的DNA修复缺陷性疾病，其FANCD2基因相关亚型往往表现出更严重的临床表型。近期研究团队在对两名中国FA患儿的诊断中发现有趣现象：染色体断裂分析提示典型FA，但外显子测序却未能检出双等位基因致病突变。科研人员创新性地采用全基因组测序(WGS)锁定父源性的FANCD2基因错义变异p.(Met¹²³⁸Lys)，继而通过长读长测序(LRS)和转录组测序(RNA-seq)这对"黄金搭档"，成功捕捉到母源性4 kb大片段缺失——该缺失由基因组中大量存在的Alu重复序列介导的同源重组引发。这一发现不仅揭示了FA新的致病机制，更彰显了多组学技术联用在破解复杂结构变异中的独特价值，为罕见病精准诊断树立了新范式。