基于KRASG12C-adagrasib复合物构建肿瘤特异性新抗原的HapImmune?技术研究

来自研究人员的最新研究为解决肿瘤免疫治疗缺乏特异性抗原的难题，通过HapImmune?技术利用共价抑制剂adagrasib靶向KRASG12C，成功开发出能识别药物-肽段/MHC复合物的抗体，并在双特异性T细胞衔接器格式中实现耐药肿瘤细胞杀伤，为联合靶向-免疫治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了如何将靶向药物转化为免疫治疗武器。HapImmune?技术通过共价抑制剂（如KRAS^G12C抑制剂adagrasib）与癌细胞内靶蛋白结合，形成独特的药物-肽段复合物，这些复合物被主要组织相容性复合体（MHC）呈现在细胞表面成为肿瘤特异性新抗原。

研究团队针对FDA批准的adagrasib开发出特异性抗体，这些抗体能精准识别HLA-A03和A11型MHC分子呈递的adagrasib-KRAS^G12C肽段复合物。冷冻电镜结构分析显示，其识别模式与此前报道的sotorasib复合物抗体截然不同。更令人振奋的是，当将这些抗体构建成双特异性T细胞衔接器时，可在adagrasib作用下有效清除耐药肺癌细胞。

该技术突破具有双重意义：一方面证实不同化学结构的KRAS^G12C抑制剂均可生成可操作的新抗原；另一方面为克服靶向药物耐药性提供了创新解决方案。结构生物学研究还揭示了多种抗体开发途径，为拓展该技术平台的应用范围奠定基础。这项研究标志着肿瘤治疗领域向"靶向-免疫联合治疗"迈出了重要一步。