ALDH2通过抑制NOTCH1/PI3K/Akt通路调控食管鳞癌血管生成的作用机制及治疗潜力

本研究针对食管鳞癌（ESCC）高侵袭转移特性导致的临床治疗困境，揭示了ALDH2通过NOTCH1/PI3K/Akt/HIF-1α/VEGFA信号轴抑制肿瘤血管生成的新机制。研究人员通过基因操作、动物模型及计算机筛选，首次证实ALDH2激动剂Tectoridin（TEC）的抗ESCC潜力，为靶向治疗提供新策略。

　　

食管癌是全球范围内威胁人类健康的重大疾病，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）在中国占比高达95%，患者五年生存率极低。肿瘤的侵袭转移是治疗失败的主因，而异常血管生成（Angiogenesis）在此过程中扮演关键角色。缺氧的肿瘤微环境（TME）会激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而促进血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达，形成促血管生成的恶性循环。与此同时，NOTCH1/PI3K/Akt信号通路被证实与多种癌症进展相关，但其在ESCC血管调控中的作用尚未明确。更令人关注的是，乙醛脱氢酶2（ALDH2）作为代谢关键酶，其基因缺陷与东亚人群ESCC高发相关，但具体分子机制仍是未解之谜。

针对这些科学问题，江苏海洋大学药学院（Jiangsu Ocean University）的研究团队在《Cellular Signalling》发表重要成果。他们通过TCGA数据库分析发现ALDH2在ESCC组织中显著低表达，且与患者不良预后相关。利用基因过表达、RNA干扰、Transwell实验、血管形成实验等技术，结合BALB/c裸鼠移植瘤模型，系统揭示了ALDH2通过NOTCH1/PI3K/Akt/HIF-1α/VEGFA信号轴抑制ESCC血管生成的分子机制。更引人注目的是，通过计算机辅助筛选天然化合物库，首次鉴定出ALDH2激动剂Tectoridin（TEC）具有显著的抗ESCC活性。

主要技术方法
研究整合生物信息学（TCGA数据库分析）、分子生物学（qPCR、Western blot）、细胞功能实验（CCK-8、流式细胞术、Transwell）、血管形成实验（管腔形成实验），以及裸鼠移植瘤模型。临床样本来自连云港市第二人民医院伦理委员会批准的病例队列。

ALDH2在ESCC中的表达特征
分析34种癌症的TCGA数据发现，ALDH2在25种肿瘤中表达下调，ESCC组织中的mRNA水平较正常组织降低3.2倍（p<0.001）。免疫组化证实ALDH2低表达与TNM分期晚、淋巴结转移显著相关（p=0.003）。

ALDH2的肿瘤抑制功能
过表达ALDH2使ESCC细胞凋亡率增加2.1倍，同时抑制增殖（48h抑制率达58%）、迁移（伤口愈合率下降72%）和侵袭（Matrigel穿透细胞数减少65%）。血管形成实验显示，ALDH2过表达使内皮细胞管腔形成数量减少61%。

分子机制解析
ALDH2过表达使NOTCH1胞内结构域（NICD）表达降低54%，PI3K p85磷酸化水平下降47%，Akt Ser⁴⁷³位点磷酸化减少62%。下游HIF-1α和VEGFA蛋白表达分别降低51%和43%。回复实验证实NOTCH1激活可逆转ALDH2的血管抑制效应。

TEC的治疗潜力
分子对接显示TEC与ALDH2活性口袋结合能为-8.9 kcal/mol。体外实验证实10 μM TEC可模拟ALDH2过表达效应，抑制ESCC细胞血管生成相关因子分泌。动物实验中，TEC治疗组肿瘤体积较对照组减小63%（p<0.01），微血管密度降低57%。

这项研究首次阐明ALDH2作为ESCC血管生成"刹车分子"的作用机制，创新性地提出NOTCH1/PI3K/Akt/HIF-1α/VEGFA是ALDH2下游的关键效应通路。发现的天然ALDH2激动剂TEC具有明确的成药性优势：其抑制ESCC血管生成的IC₅₀值为7.3 μM，且对正常食管上皮细胞无明显毒性（IC₅₀>100 μM）。这不仅为ESCC靶向治疗提供新策略，也为ALDH2缺陷型肿瘤的精准治疗开辟了新途径。鉴于ALDH2基因多态性与亚洲人群饮酒相关癌症的密切关联，该成果对实现ESCC的个体化防治具有重要转化价值。