G蛋白偶联雌激素受体通过YAP-Snail通路调控CYR61表达促进滋养层细胞侵袭的机制研究

本研究针对子痫前期(PE)中滋养层细胞(EVT)侵袭缺陷的病理机制，揭示了G蛋白偶联雌激素受体(GPER)通过激活YAP-Snail信号通路上调CYR61表达，从而促进EVT细胞侵袭的新机制。郑州大学第一附属医院团队发现PE患者胎盘CYR61表达显著降低，为临床干预提供了潜在靶点。

　　

在妊娠早期，滋养层细胞(EVT)如同"开路先锋"般侵入母体蜕膜并重塑螺旋动脉，这一过程对胎盘发育至关重要。然而当EVT"攻城略地"的能力受损时，就会引发子痫前期(PE)等严重妊娠并发症。郑州大学第一附属医院生殖医学中心的研究人员发现，虽然已知G蛋白偶联雌激素受体(GPER)能促进EVT侵袭，但其与关键基质蛋白CYR61的调控关系仍是未解之谜。这项发表在《Cellular Signalling》的研究，首次揭示了GPER通过YAP-Snail信号轴调控CYR61表达的新机制。

研究人员采用HTR-8/SVneo细胞系和原代EVT细胞模型，结合GPER特异性激动剂G1处理、基因沉默、Western blot等技术，通过单细胞RNA测序分析PE患者胎盘样本。发现G1处理显著上调CYR61表达，敲低CYR61则使EVT侵袭能力下降约40%。机制研究表明，GPER激活后通过增强YAP核转位，促进Snail表达进而调控CYR61。临床数据分析显示PE患者EVT中CYR61表达显著降低。

主要研究结果

1. GPER激活上调CYR61表达：在HTR-8/SVneo和原代EVT细胞中，G1处理使CYR61 mRNA和蛋白水平分别增加2.5倍和3倍，该效应可被GPER拮抗剂G15阻断。
2. YAP-Snail通路的关键作用：GPER激活促进YAP去磷酸化（p-YAP/YAP比值降低60%），增加核内YAP积累。使用YAP抑制剂verteporfin处理，可使Snail表达降低70%，CYR61表达随之下降。
3. CYR61的功能验证：敲低CYR61使G1诱导的细胞侵袭能力下降45%，而过表达CYR61可逆转YAP抑制导致的侵袭缺陷。
4. 临床相关性分析：scRNA-seq数据显示，PE组EVT细胞CYR61表达量仅为对照组的30%，与体外实验结果一致。

这项研究不仅阐明了GPER-YAP-Snail-CYR61这条全新的信号轴在调控滋养层侵袭中的核心作用，更重要的是为理解PE发病机制提供了新视角。研究发现PE患者胎盘CYR61表达显著降低，提示该通路的异常可能是导致EVT侵袭缺陷的关键因素。从转化医学角度看，靶向调控这一通路可能成为干预PE的新策略。此外，研究采用的HTR-8/SVneo细胞系与原代细胞相互验证的研究模式，也为后续相关研究提供了方法学参考。

值得注意的是，虽然雌激素在妊娠期水平显著升高，但研究特别指出E3等雌激素对GPER的亲和力远低于E2，这提示不同雌激素亚型可能通过差异激活GPER来精细调控滋养层功能。团队在讨论部分也提出，未来需要进一步探索其他CCN家族成员（如WISP-1/CCN4等）在EVT侵袭中的作用，以完善对基质蛋白网络的认知。这些发现为生殖医学领域理解胎盘发育障碍性疾病开辟了新思路。