妊娠X受体（PXR）调控产前地塞米松暴露诱导的母体胆汁淤积性肝损伤及胎儿发育异常机制研究

本研究针对产前地塞米松治疗（ADT）对母体胆汁酸代谢的影响这一临床空白，通过临床队列和动物实验首次揭示ADT通过肝-肠循环机制诱发母体胆汁淤积性肝损伤（表现为血浆总胆汁酸TBA升高、胆汁酸代谢谱改变及肠道菌群失调），并导致胎儿发育异常。研究发现地塞米松通过抑制妊娠X受体（PXR）促进CYP7A1表达，而PXR激动剂PCN可有效逆转损伤，为ADT的合理应用提供了新干预靶点。

　　

在产科临床实践中，地塞米松作为合成糖皮质激素，被广泛用于预防早产儿呼吸窘迫综合征。然而这种被称为产前地塞米松治疗（ADT）的方案，长期被视为一把"双刃剑"——虽然能改善胎儿肺部发育，但越来越多的证据表明它可能导致后代成年期代谢性疾病风险增加。更令人惊讶的是，早在20世纪就有研究尝试用地塞米松治疗妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP），但后续研究不仅否定其疗效，还发现其可能加重胆汁酸代谢紊乱。这种矛盾现象背后，隐藏着怎样的分子机制？

武汉大学中南医院妇产科的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究给出了答案。他们通过临床队列和动物实验首次系统阐明：ADT会通过抑制妊娠X受体（PXR）诱发母体胆汁淤积性肝损伤，并导致胎儿发育异常。这项研究不仅填补了ADT母体安全性评估的空白，更发现了PXR这一潜在干预靶点。

研究人员采用多维度技术路线：临床前瞻性队列分析80例孕妇（34例ADT治疗组vs 46例对照组）的胆汁酸代谢指标；建立产前地塞米松暴露（PDE）大鼠模型评估肝-肠循环变化；结合体外肝细胞实验阐明GR/ERα-PXR-CYP7A1信号轴机制；最后使用PXR激动剂PCN进行干预验证。

【ADT引起母体胆汁淤积性肝损伤易感性及相关胎儿发育异常】
临床数据显示，ADT组孕妇治疗后血浆总胆汁酸（TBA）水平显著升高，胆汁酸代谢谱发生特征性改变（初级胆汁酸占比增加），肠道菌群中拟杆菌属（Bacteroides）丰度异常增高。这些变化与胎儿发育迟缓显著相关。动物实验证实，PDE母鼠出现典型胆汁淤积病理改变，伴随胎鼠多器官发育异常。

【ADT导致母体胆汁淤积性肝损伤易感性】
机制研究发现，地塞米松通过双重核受体调控通路发挥作用：一方面促进肝细胞糖皮质激素受体（GR）和雌激素受体α（ERα）核转位，形成复合物结合PXR启动子区抑制其表达；另一方面，被抑制的PXR解除对CYP7A1（胆汁酸合成限速酶）的负调控，导致胆汁酸合成增加。与此同时，肠道菌群代谢活性改变加剧了胆汁酸肝-肠循环紊乱。

【结论】
该研究创新性揭示ADT/PDE通过GR/ERα-PXR-CYP7A1轴破坏胆汁酸代谢稳态的分子机制，首次证实PXR激动剂PCN可有效逆转相关损伤。这不仅为临床ADT应用风险预警提供了理论依据，更重要的是提出了"核受体靶向干预"这一防治新策略。考虑到全球约54%的早产预防性使用地塞米松（部分国家高达91%），该发现对保障母婴长期健康具有重大公共卫生意义。