1110025M09Rik编码蛋白调控小鼠骨髓基质细胞成脂分化的分子机制及其在骨骼代谢疾病中的潜在价值

研究人员针对骨髓脂肪组织（BMAT）过度积累与骨质疏松等疾病的关联，聚焦1110025M09Rik基因（原注释为lncRNA）的蛋白编码功能，通过CRISPR-Cas9构建基因敲除小鼠模型，结合ST2细胞和原代BMSCs实验，发现其编码蛋白通过负调控Kng2促进成脂分化，为代谢性骨病治疗提供新靶点。

　　

论文解读：

骨骼中的骨髓脂肪组织（BMAT）虽仅占健康人体脂肪总量的10%，但其异常积累与骨质疏松、衰老和肥胖等疾病密切相关。然而，调控骨髓基质细胞（BMSCs）向脂肪细胞分化的分子机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，大量被标注为"非编码"的RNA中，可能隐藏着调控这一过程的关键蛋白编码基因。

天津医科大学附属朱宪彝纪念医院内分泌研究所、国家卫健委激素与发育重点实验室的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，揭开了基因1110025M09Rik的神秘面纱。这个位于小鼠15号染色体的基因，虽被数据库标注为长链非编码RNA（lncRNA），但研究人员通过生物信息学分析发现其含有开放阅读框（ORF）。更引人注目的是，该基因在BMSCs成脂分化过程中表达显著上调，暗示其可能参与脂肪形成调控。

研究采用多学科技术手段：通过CRISPR-Cas9构建1110025M09Rik全身敲除小鼠模型，结合原代BMSCs分离培养和ST2基质细胞系实验；利用3×FLAG标签示踪技术证实该基因编码147个氨基酸的功能蛋白；采用qPCR、Western blot和油红O染色等评估成脂分化标志物；通过转录组测序筛选下游效应分子Kng2，并设计siRNA进行功能回复实验。

【1110025M09Rik编码蛋白及其在成脂分化中的表达】
研究首次证实1110025M09Rik编码的蛋白在脂肪诱导条件下表达增加。免疫荧光显示该蛋白主要定位于细胞核，在分化第3天表达达峰值，与关键转录因子PPARγ和C/EBPα的表达时序高度一致。

【1110025M09Rik对成脂分化的调控作用】
过表达该基因使ST2细胞的脂滴积聚增加2.1倍，而敲低后脂质沉积减少63%。在敲除小鼠中，12月龄个体的股骨骨髓脂肪体积较野生型减少38%，且分离的BMSCs成脂能力显著受损。

【作用机制解析】
转录组分析发现凝血激肽原2（Kng2）在敲除模型中上调4.7倍。当在1110025M09Rik敲低细胞中同时沉默Kng2时，成脂分化能力恢复至对照组的85%，证实Kng2是该通路的关键负调控因子。

这项研究具有双重突破性：一方面重新定义了1110025M09Rik的基因属性，揭示其作为蛋白编码基因而非lncRNA的生物学功能；另一方面阐明了BMAT发育的新调控轴——1110025M09Rik蛋白通过抑制Kng2促进脂肪生成。这不仅为理解骨髓微环境中的脂肪-骨平衡提供了新视角，更为骨质疏松、糖尿病性骨病等代谢性骨障碍的靶向治疗开辟了新思路。尤其值得注意的是，该研究发现的调控机制可能同样存在于人类同源基因中，为转化医学研究提供了重要线索。