Preussin衍生物的合成及其降脂活性研究：新型肝脂代谢调节剂的发现

为解决高胆固醇血症治疗药物选择有限的问题，泰国宋卡王子大学研究人员通过合成11种preussin衍生物，发现preussin B能显著下调HMGR、上调PPARα表达，在Caco-2和HepG2细胞中展现出18.6%的胆固醇吸收抑制率及肝脂代谢调控作用，为开发新型降脂药物提供了候选分子。

　　

在心血管疾病高发的当代，高胆固醇血症作为重要风险因素，其治疗却长期依赖他汀类和依折麦布等有限药物。传统降脂药常伴随肝毒性或疗效不足等问题，而肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布的作用靶点NPC1L1（Niemann-Pick C1-like protein 1）调控机制仍有探索空间。2018年，科学家从真菌代谢物中发现的吡咯烷醇生物碱preussin展现出独特的HMGR（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase）抑制和抗氧化活性，但其结构优化与作用机制尚未明晰。

针对这一科学瓶颈，泰国宋卡王子大学（Prince of Songkla University）物理科学系的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表研究，通过多步有机合成与细胞实验，系统揭示了preussin衍生物的降脂机制。研究人员采用Sakurai烯丙基化、交叉复分解反应等关键技术，以L-苯丙氨酸为起始原料构建全顺式吡咯烷-3-醇骨架，成功合成包括preussin B在内的6种天然类似物和5种人工衍生物。通过荧光胆固醇转运实验、实时荧光定量PCR等技术，在Caco-2和HepG2细胞模型中评估了化合物对胆固醇吸收及脂代谢基因的调控作用。

合成策略与结构优化
通过改良Kitahara合成路线，团队率先获得侧链长度不同的preussin衍生物（3-7）。关键步骤包括锌介导的立体选择性aldol反应和氢化物还原胺化，成功引入C3-(S)-羟基和N-甲基等药效团。对于含功能化侧链的衍生物（8-13），则采用烯烃复分解反应构建碳骨架，最终获得11种结构明确的化合物。

胆固醇吸收抑制活性
在5 μg/mL浓度下，所有衍生物均能显著抑制Caco-2细胞的胆固醇吸收，效果与40 μg/mL依折麦布相当。其中preussin B表现最优，吸收抑制率达18.6%，且无细胞毒性。机制研究表明，该作用可能通过干扰胆汁酸结合能力和激活LXRα（liver X receptor alpha）实现，后者可负调控胆固醇转运蛋白NPC1L1的表达。

肝脂代谢调控作用
在HepG2细胞中，preussin B展现出独特的基因调控模式：显著下调胆固醇合成限速酶HMGR mRNA水平，同时上调脂肪酸氧化关键调控因子PPARα（peroxisome proliferator-activated receptor alpha）。这种"双管齐下"的作用机制使其成为潜在的肝脂代谢调节剂。

抗氧化与抗炎特性
母体化合物preussin在H₂O₂诱导的氧化应激模型中表现突出，能有效清除Caco-2和HepG2细胞内的活性氧簇（ROS），提示其心血管保护作用可能部分源于抗氧化活性。

该研究不仅首次实现了preussin F-I等天然产物的全合成，更通过结构-活性关系（SAR）分析揭示了C3羟基和烷基侧链长度对生物活性的关键影响。preussin B通过独特的多靶点作用机制——同时调控HMGR-PPARα轴和LXRα-NPC1L1通路，为开发兼具降胆固醇和改善肝脂代谢的新型药物提供了先导化合物。相较于现有药物，这类天然产物衍生物因其低毒性和多效性，在代谢综合征治疗领域展现出广阔前景。