自噬关键蛋白ATG7调控中性粒细胞驱动炎症反应在非结核分枝杆菌肺病中的宿主防御机制

本研究针对非结核分枝杆菌(NTM)肺病治疗难题，揭示了自噬相关蛋白ATG7通过调控中性粒细胞介导的炎症反应和细胞死亡途径在宿主防御中的核心作用。研究人员通过临床样本分析、条件性基因敲除小鼠模型和多重组学技术，发现ATG7缺陷导致中性粒细胞过度浸润、线粒体损伤及GSDME依赖性细胞死亡，最终加剧NTM感染。该研究为NTM肺病的免疫治疗提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

非结核分枝杆菌(NTM)肺病正成为日益严重的公共卫生威胁，这类环境病原体引发的肺部感染对免疫功能正常或缺陷人群均构成挑战。随着抗生素耐药性攀升，临床治疗陷入困境。更棘手的是，相比结核分枝杆菌(Mtb)，科学界对NTM感染中宿主防御机制的认知仍存在巨大空白。在这一背景下，自噬过程——这一高度保守的细胞内降解系统，因其在感染免疫中的双重调控作用而备受关注。

韩国基础科学研究所和忠南国立大学医学院的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，首次系统阐明了自噬关键蛋白ATG7在NTM肺病中的保护机制。通过整合临床队列分析与多组学技术，研究人员发现NTM肺病患者外周血单核细胞(PBMC)和病灶坏死区ATG7表达显著降低，且与炎症因子水平呈负相关。为解析这一现象，团队构建了髓系细胞特异性敲除Atg7的小鼠模型(Atg7^f/fLysM-Cre^+/+)，结合空间转录组、单细胞RNA测序等前沿技术，揭示了ATG7通过"刹车"中性粒细胞过度活化来维持免疫稳态的创新机制。

关键技术方法包括：1) 临床样本队列分析（31例Mabc、22例Mmass感染患者及39例健康对照）；2) 条件性基因敲除小鼠模型构建；3) 空间转录组(10x Genomics Visium)和单细胞RNA测序(10X Genomics)；4) 中性粒细胞耗竭实验（抗Ly6G抗体处理）；5) 线粒体功能检测（MitoSOX染色和电镜分析）。

ATG7表达缺陷与NTM疾病严重程度相关
临床分析显示NTM患者PBMC中ATG7 mRNA水平显著低于健康对照，且与IL-1β、IL-6等促炎因子呈负相关。免疫组化进一步揭示，患者肺组织坏死区域的ATG7表达明显低于非坏死区，提示ATG7缺失可能参与疾病进展。

ATG7缺陷加剧NTM感染的病理过程
在Mabc、Mav等多种NTM感染模型中，Atg7条件敲除小鼠表现出：

1. 肺组织细菌负荷增加10-100倍；2) 炎症因子风暴（IL-1β、IL-6、CXCL5等显著升高）；3) 肉芽肿病变面积扩大。空间转录组分析显示，敲除鼠肺组织中先天免疫细胞聚集区（Cluster 5）炎症通路显著激活。

中性粒细胞是病理炎症的核心驱动者
单细胞测序发现Atg7敲除鼠肺中中性粒细胞比例异常增高：

1. 高表达Gsdme等细胞死亡相关基因；2) 释放大量中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)；3) 通过抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞可显著改善感染表型，证明其关键作用。

ATG7调控线粒体稳态与细胞死亡模式
Atg7缺陷导致：1) 线粒体损伤（肿胀、膜破裂）；2) 活性氧(ROS)爆发；3) 多种细胞死亡途径激活（焦亡、坏死、凋亡），尤以Gasdermin E(GSDME)介导的焦亡最为显著。

巨噬细胞自主性防御机制解析
体外实验显示Atg7缺陷巨噬细胞：1) 自噬体-溶酶体融合障碍；2) 抗菌能力下降；但炎症和细胞死亡表型较轻微，提示体内表型主要源于微环境调控失衡。

这项研究确立了ATG7在NTM感染中的核心地位：通过双重调控机制——既直接增强巨噬细胞抗菌功能，又间接抑制中性粒细胞驱动的病理炎症。特别重要的是，研究发现中性粒细胞异常活化早于细菌过度增殖，提示免疫失调是疾病进展的驱动力而非结果。这些发现为开发靶向ATG7-中性粒细胞轴的新型免疫疗法提供了理论依据，也为理解其他慢性肺部感染的免疫病理机制提供了新视角。研究采用的临床-动物-细胞多层次研究策略，以及空间转录组与单细胞技术的创新应用，为感染免疫研究树立了方法学典范。