靶向DHODH与BCL-XL协同抑制胰腺癌生长：代谢重编程与凋亡调控的联合治疗策略

这篇研究揭示了胰腺导管腺癌（PDAC）中嘧啶从头合成（de novo pyrimidine biosynthesis）与抗凋亡蛋白BCL-XL的协同靶向机制。通过多组学分析（代谢组学、蛋白质组学）和CRISPR/Cas9筛选，研究发现二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂（DHODHi）通过抑制NF-κB通路下调BCL-XL表达，同时激活促凋亡蛋白BIM/PUMA，从而增强PDAC对BCL-XL靶向降解剂DT2216的敏感性。体内外实验证实该联合策略显著抑制肿瘤生长，为PDAC治疗提供了新思路。

　　

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）的代谢重编程特征之一是对嘧啶从头合成的依赖。DHODH作为嘧啶合成通路的关键酶，其抑制剂（如Brequinar, BQ）虽能延缓肿瘤生长，但单药疗效有限。研究团队通过整合代谢组学、蛋白质组学和遗传筛选，揭示了DHODH抑制后的补偿通路，并提出联合靶向抗凋亡蛋白BCL-X_L的协同治疗策略。

结果

代谢与蛋白质组学分析

短期（24小时）和长期（7天）BQ处理均显著降低嘧啶核苷酸（如UTP、CTP），同时激活核苷补救途径（如SLC29A1上调）。线粒体代谢（TCA循环、复合体I活性）持续受抑制，且氧化应激标志物GSH/GSSG比值下降。蛋白质组学显示，BQ下调核糖体蛋白和抗凋亡蛋白（BCL-X_L、MCL1），而上调促凋亡蛋白（BAX、PUMA）。基因集富集分析（GSEA）进一步证实NF-κB通路活性抑制是DHODHi的核心效应。

CRISPR筛选与机制验证

全基因组CRISPR筛选发现，DHODHi与BCL-X_L（BCL2L1）或核苷补救通路基因（如UCK2、SLC29A1）敲除具有合成致死效应。体内外实验证实，BQ联合BCL-X_L降解剂DT2216可协同诱导凋亡，且该效应可被外源尿苷逆转。BH3分析显示，DHODHi通过降低线粒体膜电位和上调BIM表达，增强细胞对BCL-X_L抑制的敏感性。

特异性与临床转化

值得注意的是，DHODHi仅与BCL-X_L靶向（而非BCL2或MCL1抑制剂）产生协同效应，这与PDAC细胞对BCL-X_L的基础依赖性一致。在患者来源类器官和免疫健全小鼠模型中，联合治疗显著抑制肿瘤生长，且未引起严重血液学毒性。

讨论

研究提出了一种模型：DHODHi通过抑制NF-κB通路下调BCL-X_L，同时诱导线粒体功能障碍，从而“解除”PDAC细胞的凋亡抵抗。该策略克服了既往DHODHi单药疗效不足的局限，并为临床转化提供了安全剂量方案（如DT2216 15 mg/kg联合BQ 10 mg/kg）。未来研究可探索肿瘤特异性BCL-X_L靶向（如抗体-药物偶联物）以进一步降低毒性。

（注：全文细节均源自原文实验数据，包括图表验证的代谢物水平、蛋白质表达及体内肿瘤体积测量等。）