基因共表达模块分析揭示高胆固醇血症诱导动脉粥样硬化的关键基因与通路机制

本研究通过基因共表达网络分析，鉴定出RHOA、ACTB等7个核心枢纽基因及其调控的细胞迁移、炎症反应等通路，为家族性高胆固醇血症(FH)相关动脉粥样硬化的生物标志物发现和靶向治疗提供新思路。研究人员利用CEMiTool分析GSE13985微阵列数据，发现M2/M4/M5模块通过胆固醇代谢、先天免疫等途径促进斑块形成，成果发表于《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》。

　　

在心血管疾病肆虐的今天，家族性高胆固醇血症(FH)患者犹如行走的"定时炸弹"——他们血液中异常升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)会悄无声息地在动脉壁上沉积，最终引发致命的动脉粥样硬化。尽管已知LDLR、APOB等基因突变是主要诱因，但为何相同突变患者会出现迥异的临床症状？这个谜团一直困扰着学界。为此，Universiti Kebangsaan Malaysia的研究团队另辟蹊径，通过基因共表达网络这一"基因社交圈"分析技术，在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表突破性成果，揭示了FH发展为动脉粥样硬化的新型分子机制。

研究人员采用多组学联合作战策略：首先从GEO数据库获取GSE13985微阵列数据集（含5例FH患者和5例健康对照血液样本），运用CEMiTool构建包含45,118个探针的共表达网络；通过模块富集分析锁定关键基因簇，结合STRING数据库建立蛋白互作网络；最后利用TRRUST数据库解析转录因子调控关系，并通过GSE9820等独立数据集验证枢纽基因表达模式。

基因共表达模块揭示疾病特征
通过软阈值β=12构建的尺度自由网络，成功分离出8个共表达模块。其中M2、M4、M5模块在FH组显著激活（NES分别为4.24、3.06、1.58），犹如三个"犯罪团伙"协同作案。M2模块主导细胞运动（p_adjust=0.00659）和细胞骨架重组，M4模块操控炎症反应（p_adjust=0.00515），M5模块则参与氧化应激，完美再现了动脉粥样硬化"炎症-迁移-氧化"的经典病理三部曲。

枢纽基因锁定关键靶点
蛋白互作网络像显微镜般放大出21个枢纽基因，其中7个通过三重验证脱颖而出：细胞骨架调控双雄ACTB和ACTG1、炎症开关STAT3和LYN、脂质代谢调控因子RHOA、以及凋亡调控专家BCL6和BCL2L1。这些基因在独立数据集中展现出特征性表达模式——ACTG1在主动脉平滑肌细胞中随同型半胱氨酸浓度梯度上升，犹如"钙化警报"；而LYN在FH患者T细胞中的异常激活，暗示其在免疫失调中的核心作用。

通路分析绘制分子地图
KEGG分析将这些枢纽基因定位到120条通路，其中RHOA同时出现在"脂质与动脉粥样硬化"和"流体剪切应力"通路，像分子十字路口般连接机械刺激与代谢紊乱。更引人注目的是STAT3，它既是NF-κB等经典炎症通路的下游效应器，又能反式激活BCL2L1形成抗凋亡保护伞，这种双重身份使其成为极具潜力的治疗靶点。

转录因子调控网络曝光
TRRUST数据库揭示的52对TF-靶基因关系中，NF-κB家族对BCL2L1的"双相调控"最具临床价值——既能通过REL