新型Pd(II)/Cu(II)亚胺配体复合物的合成表征及其抗病毒机制与抗癌活性研究

本研究针对抗病毒药物开发需求，设计合成两种新型Pd(II)/Cu(II)亚胺配体复合物[Pd(L1)2].DMF 1和[Cu(L2)2] 2，通过X射线晶体学确认其单斜/三斜晶系结构，DFT计算验证电子构型。复合物展现强CT-DNA/BSA结合能力（Kb值优于溴化乙锭），对MCF-7/HeLa/A549癌细胞系具显著细胞毒性，分子对接显示其对SARS-CoV-2(8K67)、Omicron(7ZFF)和HIV-1(6PTP)病毒蛋白的抑制潜力，为开发双功能金属药物提供新思路。

　　

在病毒性疾病与癌症治疗领域，金属基药物的开发始终是研究热点。随着SARS-CoV-2变异株的不断出现和癌症耐药性的加剧，传统药物面临严峻挑战。金属配合物因其独特的电子结构和配位多样性，可通过与生物大分子的特异性相互作用实现多重治疗效果。然而，兼具抗病毒与抗癌活性的双功能金属配合物仍属稀缺资源，特别是基于钯(Pd)和铜(Cu)这类具有生物活性的过渡金属配合物。

印度理工学院帕特纳分校（National Institute of Technology Patna）化学科学与技术系的Simranjeet Singh和Mukesh Choudhary团队在《Polyhedron》发表的研究，通过精心设计两种新型亚胺配体HL¹（含N,S供体）和HL²（含N,O供体），与Pd(II)/Cu(II)配位构建了结构明确的金属配合物。研究人员采用单晶X射线衍射（SC-XRD）解析晶体结构，结合密度泛函理论（DFT）计算验证几何构型，通过紫外-荧光光谱研究DNA/蛋白相互作用，并运用分子对接技术评估抗病毒潜力，最终通过体外实验验证生物活性。

设计与表征
单晶分析显示，配合物1结晶于P2₁/c空间群（单斜晶系），配合物2属于P_-1空间群（三斜晶系），两者均呈现扭曲的四方平面构型。Hirshfeld表面分析揭示了分子间C-H?π和π-π堆积作用，这些非共价相互作用对稳定晶体结构至关重要。DFT计算得到的键长键角与实验值高度吻合，HOMO-LUMO能隙表明配合物1（4.12 eV）比2（3.85 eV）更具稳定性。

生物相互作用研究
紫外滴定实验测得配合物1与CT-DNA的结合常数K_b达3.7×10⁵ M^-1，远高于经典嵌入剂溴化乙锭。荧光猝灭实验显示二者与牛血清白蛋白（BSA）形成1:1复合物，静态猝灭常数K_sv在10⁴量级，表明强蛋白结合能力。

抗癌与抗菌活性
MTT法显示配合物1对MCF-7（IC₅₀=18.2 μM）、HeLa（IC₅₀=21.7 μM）和A549（IC₅₀=24.5 μM）癌细胞具有选择性毒性，且对正常肾上皮细胞（NKE）毒性较低。抗菌实验证实1对革兰氏阴性菌的抑制效果优于2，MIC值低至12.5 μg/mL。

抗病毒潜力
分子对接显示配合物1与SARS-CoV-2主蛋白酶（8K67）结合能达-9.2 kcal/mol，主要通过硫原子与His41形成金属-配体键。对Omicron刺突蛋白（7ZFF）和HIV-1逆转录酶（6PTP）也显示强结合倾向，提示其可能通过阻断病毒入侵或复制发挥功效。

这项研究成功构建了结构新颖的Pd(II)/Cu(II)配合物，其独特的N₂S₂/N₂O₂配位环境赋予其优异的生物活性。特别值得注意的是，配合物1展现出"一石三鸟"的特性：既能通过DNA相互作用发挥抗癌效应，又可靶向病毒关键蛋白，同时还具备抗菌功能。这种多靶点作用机制为开发抗耐药性病原体的金属药物提供了新范式，也为应对突发病毒变异株储备了候选化合物。晶体结构与计算化学的深度结合，为理性设计金属药物建立了可靠的方法学框架。