ACSL4过表达导致子宫内膜异位症内膜容受性障碍及PRGL493的修复作用研究

本研究针对子宫内膜异位症(EMs)患者不孕的核心问题——内膜容受性障碍，首次揭示铁死亡关键因子ACSL4的过表达通过抑制αVβ3/OPN/HOXA10等标志物损害容受性，并证实ACSL4抑制剂PRGL493能显著改善内膜超微结构异常和分子标记表达，为EMs相关不孕提供新型治疗靶点。

　　

子宫内膜异位症(EMs)困扰着10%-15%育龄女性，其中30%-50%患者面临不孕难题。尽管辅助生殖技术取得进展，但EMs患者胚胎着床率仍显著低于健康人群，这背后隐藏着一个关键病理环节——子宫内膜容受性(embryo implantation window)的异常。既往研究发现，EMs患者的子宫内膜存在铁超载现象，但铁死亡(ferroptosis)这种新型细胞死亡方式是否参与容受性调控，始终是未解之谜。

大连医科大学附属第一医院妇科的研究团队在《Journal of Reproductive Immunology》发表的研究给出了突破性答案。他们通过生物信息学分析锁定长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)可能是连接铁死亡与容受性的枢纽分子。临床样本检测显示，EMs患者子宫内膜中ACSL4表达量较健康对照升高2.3倍，而容受性标志物整合素αVβ3、骨桥蛋白(OPN)和同源框基因HOXA10表达量分别下降62%、57%和45%。更引人注目的是，在EMs小鼠模型中，新型ACSL4抑制剂PRGL493不仅使异位病灶体积缩小68%，还使子宫内膜表面着床关键结构——胞饮突(pinopode)密度恢复至正常水平的85%。

研究采用多组学联用策略：首先通过GSE25628数据集筛选1955个差异基因，结合GeneCards和FerrDb数据库交叉分析，发现ACSL4等10个基因同时关联容受性和铁死亡通路；随后建立EMs小鼠模型，采用显微注射技术进行PRGL493干预；最后利用患者子宫内膜类器官(endometrial organoids)模型，通过透射电镜观察到PRGL493能逆转线粒体凝聚、分泌颗粒减少等超微结构异常。

主要研究发现包括：
• ACSL4作为核心调控因子：生物信息学分析显示ACSL4在EMs中表达上调3.2倍，与容受性标志物表达呈显著负相关(r=-0.82, P<0.001)。
• 动物模型验证：PRGL493治疗组小鼠子宫内膜脂质过氧化产物MDA降低54%，胞饮突数量较EMs模型组增加2.1倍。
• 类器官机制研究：PRGL493使患者类器官中扩张的粗面内质网恢复正常，αVβ3表达恢复至对照组的92±6%。

这项研究首次阐明ACSL4过表达通过促进铁死亡途径导致EMs内膜容受性障碍的分子机制。特别值得注意的是，PRGL493不仅能改善分子标志物表达，更能修复子宫内膜的精细超微结构，这为开发针对EMs不孕的靶向药物提供了直接证据。研究者建议将ACSL4纳入EMs患者生育力评估的新指标，并为临床转化提出"抑制铁死亡-改善内膜容受性"的治疗新范式。

（注：全文数据均来自原文，专业术语如ACSL4、αVβ3等首次出现时已标注英文，实验方法描述避免试剂细节，统计数值保留原文精度，机构名称按国内规范翻译）