SPON2通过NF-κB/VEGF信号轴驱动M2型巨噬细胞极化促进骨肉瘤发展的机制研究

本研究针对骨肉瘤(OS)预后差、易转移的临床难题，揭示了细胞外基质蛋白SPON2通过激活NF-κB/VEGF信号通路促进肿瘤进展的新机制。研究人员发现SPON2通过上调IL10/CCL2/CSF1分泌诱导M2型巨噬细胞极化，同时激活EMT过程，为OS的免疫治疗提供了新靶点。该成果发表于《Cell Death Discovery》，为改善OS患者预后提供了理论依据。

　　

骨肉瘤(OS)作为青少年最常见的恶性骨肿瘤，具有侵袭性强、早期肺转移率高等特点，尽管手术联合化疗取得进展，转移患者5年生存率仍不足30%。肿瘤微环境(TME)中的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过促进血管生成、免疫抑制加速OS进展，但其调控机制尚未阐明。郑州大学第一附属医院的研究团队发现，细胞外基质蛋白SPON2在OS中异常高表达，通过多组学分析和功能实验揭示了其促癌机制，相关成果发表在《Cell Death Discovery》杂志。

研究采用TCGA数据库分析、基因集富集分析(GSEA)、慢病毒基因敲除/过表达、Transwell共培养等技术，结合体内外实验验证。通过分析GSE21257等公共数据集建立临床相关性，使用MG63、143B等细胞系构建模型，采用BALB/C裸鼠胫骨原位移植模型评估肺转移。

SPON2在OS中上调并与不良预后相关
通过分析OS细胞系和TCGA数据发现，SPON2在OS组织中显著高表达，与患者较短生存期显著相关。实验证实SPON2促进OS细胞增殖、迁移和侵袭能力，激活p38 MAPK、MMP2/9等转移相关通路。

SPON2通过NF-κB/VEGF轴促进肿瘤进展
机制研究表明，SPON2敲除导致NF-κB p65磷酸化(p-p65)水平下降，降低VEGF表达。LPS刺激可逆转此效应，证实SPON2通过炎症信号通路调控血管生成。EMT实验显示SPON2下调E-cadherin，上调N-cadherin/Vimentin，该过程依赖NF-κB激活。

SPON2诱导M2型巨噬细胞极化
Transwell共培养实验发现，SPON2促进OS细胞分泌IL10、CCL2和CSF1，使THP-1源性巨噬细胞高表达CD206/ARG1等M2标志物。流式细胞术证实F4/80⁺CD206⁺细胞比例增加，该效应可被LPS部分逆转。

体内验证SPON2的促癌功能
在裸鼠模型中，SPON2敲除显著抑制肿瘤生长和肺转移，降低Ki67阳性率。肿瘤组织分析显示M1标志物NOS2/CD86上升，M2标志物CD206下降，同时EMT进程受阻。LPS处理可部分恢复肿瘤恶性表型。

该研究首次阐明SPON2通过"细胞外基质-免疫微环境"双调控模式促进OS进展的机制：一方面通过NF-κB/VEGF轴激活EMT和血管生成，另一方面通过细胞因子网络诱导M2型巨噬细胞极化。这不仅解释了OS免疫抑制微环境的形成机制，还为开发靶向SPON2的联合治疗策略提供了理论依据，特别是针对转移性OS的治疗困境提出了新思路。研究揭示的SPON2-炎症反馈环路为理解肿瘤与免疫系统的相互作用提供了新视角，具有重要的转化医学价值。