MRPL15通过PI3K/AKT通路促进肺腺癌增殖的机制研究及其临床意义

本研究针对肺腺癌(LUAD)高死亡率与治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了线粒体核糖体蛋白MRPL15通过激活PI3K/AKT信号通路驱动肿瘤增殖的新机制。研究人员通过TCGA数据库分析、临床样本验证及细胞功能实验，证实MRPL15与增殖标志物MKI67显著正相关，其表达水平可预测肿瘤分期，为LUAD的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

肺腺癌(LUAD)占肺癌病例的40%，其五年生存率仅12%，是肿瘤治疗领域的重大挑战。随着诊断技术进步，越来越多的早期LUAD被发现，但驱动其从癌前病变（如非典型腺瘤样增生AAH）向浸润性腺癌（IAC）转化的关键分子仍不明确。线粒体核糖体蛋白(MRPs)在肿瘤发生中的作用近年备受关注，其中MRPL15在多种癌症中异常高表达，但其在LUAD中的功能机制尚未阐明。

来自国内研究机构的研究团队在《Biochemical Genetics》发表的研究中，通过整合TCGA数据库、临床样本队列（20对癌与癌旁组织）和细胞模型（A549/H1299），系统揭示了MRPL15作为LUAD恶性增殖驱动因子的作用。研究发现MRPL15通过PI3K/AKT信号通路促进肿瘤生长，其表达水平与临床分期正相关，且与经典增殖标志物MKI67具有显著协同性，为LUAD的分子分型和靶向干预提供了新靶点。

关键技术方法包括：1）TCGA和Prognoscan数据库的生物信息学分析；2）临床组织样本的qPCR和免疫组化验证；3）基因过表达/沉默（siRNA/shRNA）细胞模型构建；4）CCK-8增殖实验、EdU染色和克隆形成等功能检测；5）Western blotting分析PI3K/AKT通路蛋白表达。

主要研究结果：

1. MRPL15在LUAD组织中高表达
   TCGA数据分析显示MRPL15在LUAD组织表达显著高于正常肺组织（P<0.001），临床样本qPCR验证其mRNA水平在癌组织升高2.3倍（P<0.01），免疫组化证实蛋白水平同步上调。

2. MRPL15表达与临床分期相关
   T3-T4期肿瘤MRPL15表达显著高于T1-T2期（P<0.05），Prognoscan数据库218,027-at探针分析显示相同趋势。值得注意的是，II期患者MRPL15水平达峰值，提示其可能参与肿瘤增殖的中间转化过程。

3. MRPL15与增殖标志物MKI67正相关
   TCGA数据中两者表达相关性R=0.36（P=3.2×10^-16），临床样本验证显示mRNA（R²=0.4889）和蛋白水平均存在显著协同。

4. 功能实验验证促增殖作用
   过表达MRPL15使A549细胞增殖率提升58%（CCK-8，P<0.01），克隆形成数增加2.1倍；而siRNA沉默后EdU阳性细胞减少42%（P<0.001），证实其对增殖的双向调控作用。

5. PI3K/AKT通路激活机制
   Western blotting显示过表达MRPL15使p-PI3K和p-AKT水平分别升高3.2倍和2.8倍，而基因沉默后磷酸化水平下降60%-70%，明确其通过该通路发挥作用。

结论与意义：
该研究首次阐明MRPL15通过PI3K/AKT通路促进LUAD增殖的分子机制，其表达特征可作为肿瘤分期辅助指标。特别值得注意的是，MRPL15在AAH→AIS→MIA→IAC的渐进式发展过程中可能起"分子开关"作用，这为早期干预提供了理论依据。研究局限性包括未开展动物实验验证，以及未探索MRPL15对其他信号通路（如MAPK）的影响，这些将是未来研究方向。该成果为开发针对MRPL15-PI3K/AKT轴的新型诊断标志物和靶向药物奠定了重要基础。