白血病微环境中新型未成熟树突状细胞亚群的鉴定及其促白血病作用机制研究

本研究针对白血病免疫微环境中树突状细胞(DCs)特性不明的问题，通过建立小鼠T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)模型，鉴定出具有免疫抑制特性的CD11c+MHCIIlo新型未成熟DC亚群(T-DCs)。研究发现T-DCs通过低表达共刺激分子(CD86/CD83/CD40)和抗原呈递相关基因，削弱CD4+T细胞活化能力，并高表达IL-10等免疫抑制分子促进白血病进展。该成果为白血病免疫治疗提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，白血病微环境的免疫调控机制一直是研究热点。作为连接先天与适应性免疫的关键桥梁，树突状细胞(DCs)在肿瘤免疫编辑中扮演双重角色：既能通过抗原呈递激活抗肿瘤免疫，又可能因功能缺陷导致免疫逃逸。然而在白血病这种特殊造血系统肿瘤中，DCs的亚群特征、功能状态及其与白血病细胞的相互作用仍存在大量未知。特别是未成熟DCs(imDCs)和调节性DCs(DCregs)形成的免疫抑制微环境如何影响疾病进展，成为亟待解决的科学问题。

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）的研究团队通过建立Notch1诱导的小鼠T-ALL模型，首次在脾脏白血病微环境中鉴定出CD11c⁺MHCII^lo的新型DC亚群(T-DCs)。研究发现这群细胞具有典型的未成熟表型：低表达MHCII和共刺激分子(CD86/CD83/CD40)，高表达PD-1等免疫检查点分子。临床数据分析显示，DCs成熟相关基因(如HLA-DMB、CD83)低表达与ALL患者不良预后显著相关。该研究发表于《Cell Death and Disease》，为理解白血病免疫逃逸机制提供了新视角。

研究采用多组学技术体系：通过流式细胞术动态监测T-ALL模型不同病程阶段DC亚群变化；利用RNA-seq分析T-DCs转录组特征；结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析细胞异质性；建立体内外功能实验验证T-DCs的促白血病作用。样本来源于C57BL/6J小鼠T-ALL模型脾脏组织。

主要研究结果：

新型cDC亚群的鉴定
通过排除T/B/NK细胞的精细设门策略，在T-ALL小鼠脾脏中发现CD11c⁺MHCII^lo细胞累积现象。移植实验证实其来源于MDPs/CDPs/Pre-DCs等DC前体，主要由cDC1(46.31%)、cDC2(15.98%)和巨噬细胞样DCs(35.53%)构成。

未成熟表型特征
T-DCs表达谱分析显示：抗原呈递相关基因(HLA-DRA、HLA-DRB1)和成熟标志物(CD83、CCR7)显著下调；与DCregs共享Brd8、Lmo2等免疫抑制基因特征；经GM-CSF+TNF-α+IL-1β刺激后可诱导MHCII⁺细胞比例升高，证实其具有可塑性。

临床相关性验证
TARGET数据库分析显示，DCs成熟基因集低表达组ALL患者5年生存率降低40%。单基因分析发现HLA-DMB低表达患者死亡风险增加2.1倍(HR=2.1, p<0.01)。

功能机制研究
体内实验显示：共移植T-DCs使白血病负荷增加3.2倍，并加速脏器浸润。机制上：① 吞噬功能检测显示T-DCs对2-μm乳胶颗粒的强阳性吞噬率仅为成熟DCs的31%；② 混合淋巴细胞反应(MLR)中T-DCs诱导的T细胞增殖代数减少2代；③ OVA抗原特异性实验证实其抗原呈递效率降低57%。

单细胞异质性解析
scRNA-seq将7386个T-DCs分为6个亚群：cDC1高表达抗原处理相关基因；cDC2富集免疫调节通路；M-DCs显示吞噬相关基因特征。各亚群差异表达免疫抑制分子：cDC1/cDC2高表达Brd8、Lmo2；M-DCs偏好表达Cebpb、Nrip1。

该研究系统揭示了白血病微环境中T-DDCs通过"双信号缺陷"（抗原呈递不足+共刺激信号缺失）和主动免疫抑制（IL-10高分泌）双重机制促进免疫逃逸。从临床转化角度：① 提出DCs成熟度可作为ALL预后标志物；② 揭示靶向DCregs亚群（如阻断IL-10信号）的治疗潜力；③ 为联合免疫检查点抑制剂提供理论依据。技术层面，建立的小鼠模型和单细胞分析策略为肿瘤免疫微环境研究提供了方法学参考。未来研究可进一步探索：T-DDCs与白血病干细胞互作机制；人体标本中类似亚群的临床意义；以及DCs成熟诱导剂在白血病治疗中的应用价值。