综述：骨微环境中巨噬细胞的免疫代谢：骨愈合治疗的新视角

这篇综述系统阐述了巨噬细胞代谢重编程（M1/M2极化）通过糖代谢（OXPHOS/糖酵解）、脂代谢（PPARγ/CD36）和氨基酸代谢（iNOS/Arg-1）调控骨愈合的时空动态机制，提出靶向免疫代谢（如4-OI@Cu@Gel水凝胶、M2-Exos外泌体）可优化炎症-修复平衡，为骨质疏松、糖尿病骨缺损等疾病提供新型治疗策略。

　　

骨愈合中的巨噬细胞免疫代谢交响曲

生理过程与巨噬细胞的核心作用

骨愈合分为炎症期、软骨痂形成期、硬骨痂形成期和重塑期。巨噬细胞通过M1（促炎）向M2（修复）表型转换主导全过程：早期M1依赖糖酵解清除坏死组织并分泌TNF-α/IL-6；中期M2通过OXPHOS促进软骨形成（TGF-β/VEGF）；后期调控RANKL/OPG平衡协调骨重塑。

代谢重编程的三重奏

糖代谢：M1的HIF-1α上调PKM2/GLUT1驱动糖酵解，而M2通过MSR1-PI3K/AKT激活OXPHOS（如FPHA支架上调SDHB）。脂代谢：PPARγ激动剂（如罗格列酮）通过CD36促进脂肪酸氧化，逆转糖尿病骨愈合障碍。氨基酸代谢：M1的iNOS催化精氨酸生成NO，M2的Arg-1产生鸟氨酸；谷氨酰胺代谢生成α-KG通过Jmjd3表观遗传调控M2极化。

微环境信号的指挥棒

内源性代谢物：琥珀酸（SUCNR1-HIF-1α轴）和衣康酸（抑制SDH/NLRP3）动态调节炎症强度。肠道菌群代谢物：丁酸盐（HDAC3抑制）和色氨酸衍生物（AhR激活）通过"肠-骨轴"调控巨噬细胞极化。细胞互作：BMSC分泌PGE₂通过cAMP-PKA通路促进M2线粒体代谢，Tregs的IL-4激活STAT6-FAO途径。

靶向治疗的创新乐章

1. 时序调控：L-Arg功能化PEEK材料在感染期通过iNOS-NO杀菌，修复期通过Arg-1促进骨再生。
2. 代谢干预：4-OI@Cu@Gel水凝胶早期抑制NLRP3，后期释放Cu²⁺激活HIF-1α促BMSC成骨。
3. 跨系统调节：BuNP@Shellac纳米颗粒通过修复肠屏障增加丁酸盐，系统性抑制破骨细胞活性。

未解之谜与未来乐章

挑战包括：时空代谢网络复杂性（如琥珀酸的双重作用）、人源化模型缺乏（类器官/CRISPR技术应用）、跨系统调控（脑-骨轴神经免疫机制）以及靶向递送效率（AI辅助纳米载体设计）。这些前沿方向将推动精准免疫代谢治疗在骨再生领域的临床转化。