细胞质DNA与钙离子信号：复制应激中维持基因组稳定的新机制

研究人员针对复制应激导致的基因组不稳定问题，揭示了由细胞质DNA(cytoDNA)/Ca2+信号通路介导的非经典复制叉保护机制。该研究通过发现cGAS-STING-TRPV2-CaMKK2-AMPK-EXO1级联通路，阐明了钙离子释放与DNA损伤应答的交叉调控，为癌症治疗提供了新靶点。

　　

在生命活动中，DNA复制如同精密运转的分子复印机，每天在人体内合成的DNA总长度甚至超过地日距离。然而这台"复印机"常面临辐射、活性氧、DNA二级结构等内外因素导致的"卡纸"——复制应激。当复制叉停滞时，核酸酶的异常攻击可能导致基因组灾难，进而引发癌症、早衰等疾病。虽然ATR/Chk1检查点通路已被广泛认知，但研究人员发现存在独立于该途径的新型保护机制。

中国科学院的研究团队在《DNA Repair》发表的研究揭示，复制应激会促使核内DNA片段泄漏至胞质，这些细胞质DNA(cytoDNA)通过cGAS-cGAMP-STING轴激活TRPV2离子通道，引发内质网钙库释放。钙离子(Ca²⁺)与钙调蛋白(CaM)结合后，依次激活CaMKK2-AMPK激酶级联，最终通过磷酸化抑制EXO1核酸酶的活性，从而防止复制叉的异常降解。该通路与ATR/Chk1形成互补保护网络：前者主要维护逆转复制叉结构，后者则保护未逆转的停滞叉。

研究采用siRNA筛选技术锁定28个TRP通道中的关键分子TRPV2，通过活细胞钙成像证实其介导的钙信号传导。免疫印迹和磷酸化分析揭示AMPK对EXO1的抑制作用，而单分子纤维分析则直观展示该通路对复制叉结构的保护效应。基因编辑技术构建的TREX1缺陷细胞模型证实了细胞质DNA的信号传递作用。

研究结果具体表现为：

1. 关键机制：EXO1等核酸酶的失控是复制叉崩溃的主因，其活性受CaMKK2/AMPK依赖的磷酸化级联调控。
2. 钙信号激活：TRPV2介导的ER钙释放是通路核心，siRNA筛选显示仅TRPV2缺失会加剧基因组不稳定。
3. 细胞质DNA传感：TREX1酶清除cytoDNA可阻断通路，证明DNA片段是TRPV2激活的上游信号。
4. STING-TRPV2互作：STING通过物理结合抑制TRPV2，而cGAS通过降解STING解除这种抑制，形成"双保险"调控。
5. 通路协同性：与ATR/Chk1相比，该通路更侧重保护发生逆转的复制叉，二者形成空间分工。

这项研究不仅揭示了基因组维护与先天免疫系统的深层联系，更开辟了通过调控钙信号治疗复制应激相关疾病的新思路。特别在肿瘤治疗中，TRPV2激动剂与PARP抑制剂的联合使用可能克服现有疗法的耐药性。此外，该通路与自噬、细胞衰老的交叉调控，为理解衰老相关疾病提供了全新视角。正如研究者Zhongsheng You团队强调的，这种"细胞质DNA-钙离子-表观修饰"的级联反应，可能代表了一类尚未被充分认识的跨区室信号传递范式。